沙利度胺是“魔鬼”也是“天使”，魔鬼是因?yàn)樗鼘?dǎo)致了15000例畸形“海豹兒”，給了他們無盡的黑暗和絕望，但它又像一座寶庫，60年來人們一直都在挖掘，其中阿普斯特就是在沙利度胺的基礎(chǔ)上通過結(jié)構(gòu)改造，去除不良反應(yīng)，同時(shí)引入PDE4酶抑制劑的藥效團(tuán)，成為可作用于PDE4和TNF-α雙靶標(biāo)抑制劑，進(jìn)而成為治療銀屑病型關(guān)節(jié)炎的一線藥物。
1 沙利度胺——優(yōu)良的先導(dǎo)化合物
沙利度胺由于其嚴(yán)重的致畸、外周神經(jīng)炎及便秘等副作用，于1961年撤市。但是在作為鎮(zhèn)靜藥使用時(shí)，發(fā)現(xiàn)沙利度胺可通過抑制腫瘤壞死因子α (TNF-α)而起到免疫調(diào)節(jié)和抗炎的作用，隨后科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)沙利度胺具有較強(qiáng)的抗血管生成作用和抗腫瘤活性。考慮到沙利度胺明確的藥理活性和作用靶點(diǎn)，美國(guó)Celgene 公司欲在沙利度胺的基礎(chǔ)上通過結(jié)構(gòu)改造，提高其對(duì)TNF-α的抑制活性，消除致畸和其他的不良反應(yīng)，提高其溶解性和口服生物利用度，以便于研發(fā)出一類新型的藥物。
2 結(jié)構(gòu)改造——開環(huán)是關(guān)鍵
對(duì)沙利度胺進(jìn)行初步研究發(fā)現(xiàn)，鄰苯二甲酰亞胺環(huán)是必需的活性基團(tuán)，將其開環(huán)后，活性降低甚至消失。但是沙利度胺在生理?xiàng)l件下，谷氨酰胺環(huán)易發(fā)生水解開環(huán)，故猜測(cè)沙利度胺的開環(huán)產(chǎn)物1和2可與靶標(biāo)結(jié)合，因此研究人員用簡(jiǎn)單的氨基酸或含取代基的氨基酸與鄰苯二甲酸形成亞胺，作為結(jié)構(gòu)改造的切入點(diǎn)。
研究者利用鄰苯二甲酸酐與甘氨酸、β-氨基丙酸或γ-氨基丁酸反應(yīng)得到了3個(gè)簡(jiǎn)單羧酸鏈取代的鄰苯二甲酰亞胺類衍生物，結(jié)果顯示，當(dāng)化合物的濃度達(dá)數(shù)百微摩爾濃度時(shí)，對(duì)TNF-α的抑制活性仍不足50%，提示了簡(jiǎn)單的羧酸鏈取代物對(duì)TNF-α幾乎沒有抑制活性。
隨后增加側(cè)鏈的復(fù)雜度，引入苯環(huán)后，對(duì)TNF-α的抑制活性顯著提高(IC50=260μmol·L−1)，與沙利度胺的活性相當(dāng)，在苯環(huán)上繼續(xù)引入其他取代基后，活性進(jìn)一步提高，其中衍生物7的活性(IC50 = 5.6 μmol·L−1)。
通過生物電子等排原理，末端的酰胺基團(tuán)用烷基酰胺、羧基、羥基等基團(tuán)置換后，發(fā)現(xiàn)生物活性均有不同程度的降低，用酯鍵取代后活性提高。
在鄰苯二甲酰亞胺芳香環(huán)上分別引入羥基、硝基、叔丁基、鹵素和氨基，發(fā)現(xiàn)引入氨基后，活性進(jìn)一步提高。
3 雙靶標(biāo)作用——引入PDE4酶抑制劑的藥效團(tuán)
前期合成的化合物對(duì)磷酸二酯酶4 (PDE4)的抑制活性測(cè)定發(fā)現(xiàn)，僅含二烷氧苯基片段的化合物對(duì)PDE4有一定的抑制活性，故猜測(cè)3, 4-二烷氧苯基片段活性必需基團(tuán)。
故模仿PDE4抑制劑咯利普蘭的結(jié)構(gòu)，改變R1為乙基或環(huán)戊基，而R2基團(tuán)則為羧基、甲酯基、酰胺基、氰基以及甲磺酰基，結(jié)果表明，R1為乙基時(shí)活性較環(huán)戊基高，R2為甲磺?；鶗r(shí)活性。
在衍生物11的基礎(chǔ)上進(jìn)一步考察鄰苯二甲酰亞胺環(huán)上取代基對(duì)PDE4和 TNF-α的抑制活性的影響：引入羥基或甲氧基后，對(duì)PDE4的抑制活性略有降低，而引入甲基、氨基或二甲氨基后，對(duì)PDE4和TNF-α抑制活性均有升高，而當(dāng)引入乙酰胺基時(shí)，則其消旋體12對(duì)PDE4和TNF-α顯著升高，而此時(shí)的側(cè)鏈須為甲磺?；?。
衍生物12為消旋化合物，是優(yōu)化結(jié)構(gòu)中活性最強(qiáng)的化合物，分子中含有1個(gè)手性中心，而且該手性碳相連的氫原子不是酸性氫，不會(huì)經(jīng)互變異構(gòu)而轉(zhuǎn)變構(gòu)型，因此可將對(duì)映異構(gòu)體拆分為穩(wěn)定的光活體。實(shí)驗(yàn)表明，S-構(gòu)型13對(duì)PDE4 和TNF-α的抑制活性強(qiáng)R-異構(gòu)5倍以上。
4 阿普斯特的批準(zhǔn)上市
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，S-異構(gòu)體13具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，對(duì)雌性大鼠的口服生物利用度F=64%，半衰期t1/2=5h，且具有中等程度的分布容積和低清除率，對(duì)多種CYP氧化酶無抑制作用，血漿蛋白結(jié)合率90%。大鼠體內(nèi)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明具有較高的抗炎活性：用脂多糖誘導(dǎo)TNF-α生成的抑制作用ED50=0.03 mg·kg−1；脂多糖誘導(dǎo)嗜中性細(xì)胞的抑制作用ED50= 0.3mg·kg−1。于是將化合物13確定為候選化合物，命名為阿普斯特，進(jìn)入臨床開發(fā)研究，經(jīng)三期臨床研究證明：阿普斯特是口服治療銀屑病型關(guān)節(jié)炎的有效藥物并于2014年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。
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