江蘇恒瑞的甲磺酸阿帕替尼，作為國內(nèi)為數(shù)不多的1類新藥上市品種，上市至今可謂歷經(jīng)坎坷。在進(jìn)入市場(chǎng)后，即將迎來滿滿的收獲之時(shí)，誰曾想，半路殺出的知識(shí)產(chǎn)權(quán)糾紛，險(xiǎn)些將恒瑞置于尷尬當(dāng)中。對(duì)此，江蘇恒瑞不僅解決了問題，相關(guān)案件還被評(píng)為“2017年年度專利復(fù)審無效十大案件”。而就在大家認(rèn)為該案件已塵埃落定之時(shí)，上海宣創(chuàng)繼續(xù)對(duì)無效結(jié)果進(jìn)行起訴，并于2019年6月由人民法院知識(shí)產(chǎn)權(quán)法庭開庭審理，結(jié)果目前尚未公布，但本案過程中的博弈知識(shí)點(diǎn)，非常值得研究學(xué)習(xí)。

       1、甲磺酸阿帕替尼簡介

       甲磺酸阿帕替尼，一種口服酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地抑制VEGFR-2，適用于轉(zhuǎn)移性胃癌的治療，等；該品種最初由Advenchen Laboratories研發(fā)，江蘇恒瑞獲得該藥物在中國的研發(fā)許可。2006年江蘇恒瑞在中國提交IND申請(qǐng)（1.1類化藥），并于2007年4月獲得臨床批件，同年5月，啟動(dòng)I期臨床；2014年10月，獲CFDA批準(zhǔn)上市，用于治療轉(zhuǎn)移性胃癌，商品名為艾坦?；2018年12月，SHR-1210（PD-1）聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼一線治療肝細(xì)胞癌的國際多中心3期臨床試驗(yàn)與美國FDA進(jìn)行了溝通，該項(xiàng)研究即將在美國、歐洲和中國同步開展。2018年，甲磺酸阿帕替尼片銷售量139.17萬盒，同比上年增長68.37%，并進(jìn)入國家和省級(jí)《基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的合計(jì)實(shí)際采購量17.41億元RMB。

       2、高歌猛進(jìn)時(shí)，上海宣創(chuàng)提出專利侵權(quán)

       正在甲磺酸阿帕替尼剛剛完成層層考驗(yàn)，即將迎來全面收獲期之時(shí)，上海宣創(chuàng)生物科技有限公司以侵犯其擁有的ZL201510398190.1號(hào)專利權(quán)為由，將江蘇恒瑞訴至北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院；此事在當(dāng)時(shí)，業(yè)界頗為江蘇恒瑞捏了一把冷汗...

       上海宣創(chuàng)生物所擁有的專利，為“煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型及其制備方法和應(yīng)用”，優(yōu)先權(quán)日為2014年7月8日，并于2016年4月27日獲得授權(quán)（專利號(hào)：ZL201510398190.1）。2016年10月27日，宣創(chuàng)生物公證購買了恒瑞醫(yī)藥生產(chǎn)的阿帕替尼，并委托上海醫(yī)藥工業(yè)研究院進(jìn)行晶型分析。2016年11月17日，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院出具了晶型分析報(bào)告。報(bào)告顯示，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院通過固態(tài)表征手段，得出恒瑞醫(yī)藥生產(chǎn)的阿帕替尼與宣創(chuàng)生物提供的甲磺酸阿帕替尼原料藥晶型一致的結(jié)論。

       3、專利無效案重要時(shí)間點(diǎn)

       2017.3.16

       江蘇恒瑞收到北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院相關(guān)法律文書，獲悉宣創(chuàng)生物起訴事宜

       2017.3.28

       江蘇恒瑞向國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)提出針對(duì)ZL201510398190.1號(hào)專利權(quán)的無效宣告求

       2017.5.9

       本案合議組將請(qǐng)求人提交的上述補(bǔ)充意見陳述以及所附附件的副本全部轉(zhuǎn)送給專利權(quán)人，要求其在指定的期限內(nèi)答復(fù)

       2017.5.11

       2017.6.9

       專利權(quán)人分兩次提交了意見陳述書

       2017.5.23

       2017.6.21

       本案合議組分別將專利權(quán)人提交的上述意見陳述書以及所附附件的副本全部轉(zhuǎn)送給請(qǐng)求人，要求其在指定的期限內(nèi)答復(fù)

       2017.6.13

       專利復(fù)審委員會(huì)本案合議組向雙方當(dāng)事人發(fā)出了口頭審理通知書，定于2017年7月12日舉行口頭審理

       2017.7.19

       請(qǐng)求人提交了庭后代理詞，強(qiáng)調(diào)了證據(jù)7和13可被接受的理由，以及權(quán)利要求1-10不具備新穎性和創(chuàng)造性的理由；專利權(quán)人提交了庭后代理詞，強(qiáng)調(diào)了本專利說明書關(guān)于一水合物的公開是充分的，且權(quán)利要求1-10得到了說明書的支持，權(quán)利要求3-10可以享受優(yōu)先權(quán)，權(quán)利要求1-3、10具備新穎性，權(quán)利要求1-10具備創(chuàng)造性

       2017.7.27

       專利權(quán)人提交了關(guān)于其研發(fā)和專利保護(hù)狀況的情況說明

       2017.8.23

       專利權(quán)人提交了補(bǔ)充意見陳述書

       2017.8.31

       專利復(fù)審委員會(huì)作出第33126號(hào)無效宣告請(qǐng)求決定書宣告該專利全部無效

       4、請(qǐng)求人提出的13+4條證據(jù)

       證據(jù)1：中國專利文獻(xiàn)CN104072413A，公開日為2014年10月01日；

       證據(jù)2：“某院甲磺酸阿帕替尼臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)分析”，尹月等，《中國藥學(xué)雜志》，2016年12月第51卷第24期，第2139-2142頁；

       證據(jù)3：上海宣創(chuàng)生物科技有限公司向北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院提交的民事起訴狀；

       證據(jù)4：上海醫(yī)藥工業(yè)研究院出具的《甲磺酸阿帕替尼晶型研究報(bào)告》，報(bào)告提交日期2016年11月17日；

       證據(jù)5：甲磺酸阿帕替尼片說明書；

       證據(jù)6：中國專利文獻(xiàn)CN101676267A，公開日為2010年03月24日；

       證據(jù)7：《甲磺酸阿帕替尼申報(bào)資料目錄》第二部分，藥學(xué)研究資料；

       證據(jù)8：本專利審查檔案；

       證據(jù)9：《晶型藥物》，呂揚(yáng)、杜冠華主編，人民衛(wèi)生出版社，2009年10月第1版，第24-29頁，92-96頁，137-139頁；

       證據(jù)10：《中華人民共和國藥典》（2005年版二部），國家藥典委員會(huì)編，化學(xué)工業(yè)出版社，2005年01月第1版，附錄第57-58、185頁；

       證據(jù)11：“藥物晶型及其質(zhì)量控制”，陳桂良等，《藥物分析雜志》，2012年第32卷第8期，第1503-1508、1485頁；

       證據(jù)12：《有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)》，蔡會(huì)武、曲建林主編，西北工業(yè)大學(xué)出版社，2007年08月第1版，第52-55頁；

       證據(jù)13：《上海醫(yī)藥工業(yè)研究院分析測(cè)試中心檢測(cè)報(bào)告》，化合物A甲磺酸鹽的測(cè)試，報(bào)告日期：2017年04月18日；

       證據(jù)14：《藥劑學(xué)》，張志榮主編，高等教育出版社，2007年12月第1版；

       證據(jù)15：《藥物粉體技術(shù)》，李鳳生等編著，化學(xué)工業(yè)出版社，2007年05月第1版；

       證據(jù)16：《藥物分析方法的進(jìn)展與應(yīng)用》，劉英等主編，山西科學(xué)技術(shù)出版社，2003年05月第1版；

       證據(jù)17：《藥物和食品》，Jürgen de Buhr等著，陸立明譯，東華大學(xué)出版社，2011年10月第1版。

       5、專利權(quán)人當(dāng)庭提交的5條反證

       反證1：《制劑技術(shù)百科全書》第二卷，J. 斯沃布里克、J.C. 博伊蘭主編，王浩、侯惠民主譯，科學(xué)出版社，2009年01月第一版

       反證2：《藥劑學(xué)基本原理及操作》，楊繼彰編著，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1959年04月第1版；

       反證3：《有機(jī)合成試劑制備手冊(cè)》（第二版），黃樞等編，2005年05月第二版；

       反證4：《溶劑手冊(cè)》，程能林編著，化學(xué)工業(yè)出版社，2008年03月第4版；

       反證5：《現(xiàn)代藥用粉體微粒學(xué)》，Jens T. Carstensen編著，鐘玉緒主譯，中國醫(yī)藥科技出版社，2004年10月第1版。

       案件決定要

       要求享受優(yōu)先權(quán)的權(quán)利要求應(yīng)當(dāng)涉及與在先申請(qǐng)相同的主題，即該權(quán)利要求的技術(shù)方案應(yīng)該清楚地記載于該在先申請(qǐng)的文件中，如果該權(quán)利要求的技術(shù)方案不同于該在先申請(qǐng)的說明書和權(quán)利要求書中記載的相應(yīng)技術(shù)方案，那么二者不屬于相同主題，該權(quán)利要求不能享受該在先申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)。

       對(duì)于有機(jī)化合物晶體發(fā)明而言，如果根據(jù)相關(guān)物性參數(shù)和描述可以將要求保護(hù)的晶型與現(xiàn)有技術(shù)區(qū)分開，則可以認(rèn)為其具備新穎性

       使用公開是指由于使用而導(dǎo)致技術(shù)方案的公開，或者導(dǎo)致技術(shù)方案處于公眾可以得知的狀態(tài)。臨床試驗(yàn)是由醫(yī)師或藥師將藥物提供給患者服用，以驗(yàn)證藥物的治療效果，根據(jù)該適用目的，醫(yī)師或藥師通常不會(huì)對(duì)藥品進(jìn)行額外檢測(cè)以獲取說明書記載信息以外的結(jié)構(gòu)信息，接受治療的患者更無對(duì)藥品進(jìn)行監(jiān)測(cè)的可能。因此臨床試驗(yàn)本身不必然構(gòu)成專利法意義上的適用公開

       化學(xué)產(chǎn)品的創(chuàng)造性評(píng)判的關(guān)鍵在于：基于權(quán)利要求保護(hù)的化學(xué)產(chǎn)品相對(duì)于已知化學(xué)產(chǎn)品在技術(shù)方案上的區(qū)別及其所產(chǎn)生的技術(shù)效果，判斷該區(qū)別的引入對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是否顯而易見。對(duì)于結(jié)構(gòu)上與已知化學(xué)產(chǎn)品接近的化學(xué)產(chǎn)品，只有在其相對(duì)于已知化學(xué)產(chǎn)品產(chǎn)生預(yù)料不到的用途或效果的前提下，該化學(xué)產(chǎn)品才具備創(chuàng)造性：反之，則不具備創(chuàng)造性。

       7、專利復(fù)審委對(duì)于爭議焦點(diǎn)的解釋(精選)

       證據(jù)6和證據(jù)9的公開日均早于本專利的優(yōu)先權(quán)日，可以作為現(xiàn)有技術(shù)評(píng)價(jià)本專利的新穎性和創(chuàng)造性。

       要求享受優(yōu)先權(quán)的權(quán)利要求應(yīng)當(dāng)涉及與在先申請(qǐng)相同的主題，即該權(quán)利要求的技術(shù)方案應(yīng)當(dāng)清楚地記載于該在先申請(qǐng)的文件中，如果該權(quán)利要求的技術(shù)方案不同于該在先申請(qǐng)的說明書和權(quán)利要求書中記載的相應(yīng)技術(shù)方案，那么二者不屬于相同主題，該權(quán)利要求不能享受該在先申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)

       判斷權(quán)利要求3是否享受優(yōu)先權(quán)，關(guān)鍵在于判斷，當(dāng)XRPD衍射峰相同時(shí)，限定為“一水合甲磺酸鹽”的技術(shù)方案與未限定“一水合甲磺酸鹽”的技術(shù)方案是否實(shí)質(zhì)相同

       盡管對(duì)于化合物晶體而言XRPD圖譜通常具有指紋性，但是在對(duì)于水合物，具有相同XRPD衍射峰的水合物晶體并不必然具有相同的水含量并屬于相同的水合物，即便本專利權(quán)利要求3限定了與證據(jù)1相同的XRPD衍射峰，仍然不能認(rèn)為二者必然屬于相同的水合物晶型

       權(quán)利要求4的技術(shù)方案在證據(jù)1的基礎(chǔ)上擴(kuò)大了保護(hù)范圍，二者不屬于相同主題，權(quán)利要求4不能享受在先申請(qǐng)證據(jù)1的優(yōu)先權(quán)

       證據(jù)6在制備實(shí)施例4制得了化合物A的甲磺酸鹽晶體，“穩(wěn)定性”部分的實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖菫榱丝疾焖黾谆撬猁}的穩(wěn)定性，而非將其轉(zhuǎn)化為一種新晶型并加以利用，雖然根據(jù)本專利實(shí)施例17的記載，證據(jù)6所述的甲磺酸鹽在室溫下放置6個(gè)月后客觀上可轉(zhuǎn)化為A晶型，但是證據(jù)6并未關(guān)注到所述甲磺酸鹽的晶型問題，更未關(guān)注到穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)前后晶型會(huì)發(fā)生變化，本領(lǐng)域技術(shù)人員不會(huì)由此而獲得A晶型并加以利用，因此，根據(jù)證據(jù)6公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法獲知經(jīng)過穩(wěn)定性試驗(yàn)后的樣品是不同于制備實(shí)施例4所制備晶體的新晶型，也無法獲知關(guān)于A晶型的實(shí)質(zhì)性技術(shù)內(nèi)容，不能認(rèn)為證據(jù)6已經(jīng)實(shí)際公開了A晶型

       根據(jù)證據(jù)2-5，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法確定艾坦公開上市銷售的時(shí)間，也無法通過所述的臨床試驗(yàn)獲得艾坦中甲磺酸阿帕替尼的晶體結(jié)構(gòu)信息，因此，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)尚不能證明艾坦在本專利的申請(qǐng)日以前已公開銷售，且本領(lǐng)域技術(shù)人員通過臨床使用無法獲得艾坦中甲磺酸阿帕替尼的晶體結(jié)構(gòu)信息，權(quán)利要求3具備專利法第22條第2款規(guī)定的新穎性。

       8、業(yè)界不同見

       藥物晶型是藥物分子在微觀上的一種有序排列方式或空間分布，具有確定的晶胞參數(shù)。不同的空間排列方式形成不同的晶型；反言之，相同的空間分布也就意味著相同的晶型。而X-RPD圖譜的不同則是其在微觀上空間有序排列方式的不同的外在表現(xiàn)，也是其對(duì)藥物晶型具有指紋性表征的基礎(chǔ)

       無效案例中相同主題藥物晶型的探討“相同主題”，并不意味在文字記載或敘述方式上完全一致，也應(yīng)當(dāng)包括是技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)相同。就本案而言，關(guān)鍵在于確認(rèn)在先申請(qǐng)與在后申請(qǐng)是否記載了相同的晶型，或者說二者記載的晶型是否為同一晶型。190號(hào)專利進(jìn)一步明確了記載的唯一晶型A為一水合甲磺酸鹽。這種記載應(yīng)當(dāng)對(duì)該晶型本身固有性質(zhì)的說明，仍然屬于性質(zhì)表征的范疇，而非改變其晶型構(gòu)成，因此，沒有改變晶型。

       無論在先申請(qǐng)還是在后申請(qǐng)，其說明書及其權(quán)利要求均記載了A晶型的相同的X-RPD數(shù)據(jù)和“含水量2.5%～4.5%”，這說明該A晶型含水量在2.5%～4.5%范圍內(nèi)變化沒有改變?cè)摼停匀粚儆谕痪汀?/p>

       藥物晶型的性質(zhì)表征數(shù)據(jù)并不能起到相應(yīng)的限定作用，也不能改變其晶體類型。在判斷是否相同的藥物晶型時(shí)，應(yīng)當(dāng)判斷把握晶型空間結(jié)構(gòu)的本質(zhì)。