胰 腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）發(fā)病率逐年上升，近年來已成為西方國(guó)家癌癥相關(guān)死亡的第四大原因。外科手術(shù)加新輔助治療或輔助治療是目前治療PDAC患者的唯一策略，但只有不到15%的患者被診斷為局部病灶，且即使在這部分患者中，5年總生存（OS）仍低于30%。與單獨(dú)使用吉西他濱相比，輔助mFOLFIRINOX或吉西他濱聯(lián)合卡培他濱已顯示出生存改善。然而，聯(lián)合方案明顯增加**，只有篩選出的患者才適合接受這些方案。盡管治療結(jié)果有所改善，但仍面臨輔助治療后高復(fù)發(fā)率的難題，因此迫切需要驗(yàn)證準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，以更好地指導(dǎo)治療強(qiáng)度，為患者和臨床醫(yī)生提供預(yù)后信息。
胰 腺癌的DNA測(cè)序已確定了4種驅(qū)動(dòng)基因：KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A，尤其是在90%以上的PDAC中發(fā)現(xiàn)KRAS外顯子12突變。這些腫瘤特異性DNA突變可以在大多數(shù)轉(zhuǎn)移性PDAC患者外周血的游離成分（循環(huán)腫瘤DNA[ctDNA]）中檢測(cè)到，從而可以無(wú)創(chuàng)地描述腫瘤分子特征。
Lee及其同事在前瞻性隊(duì)列研究中評(píng)估了KRAS ctDNA在可切除PDAC患者的預(yù)后作用。采用基于聚合酶鏈反應(yīng)的SafeSeq分析，術(shù)前檢測(cè)ctDNA的敏感性為62%（在組織中37個(gè)KRAS突變腫瘤中有23個(gè)ctDNA陽(yáng)性）。與陰性患者相比，KRAS ctDNA陽(yáng)性患者的預(yù)后較差（無(wú)復(fù)發(fā)生存率[RFS]的危險(xiǎn)比（HR）為4.1，P=0.002，OS的HR為4.1，P=0.015）。
盡管近年來ctDNA分析技術(shù)取得了重要進(jìn)展，但術(shù)前局部實(shí)體瘤的ctDNA檢測(cè)仍在50%～70%，主要是由于腫瘤生物學(xué)的內(nèi)在原因，而非缺乏技術(shù)敏感性。非脫落腫瘤、基質(zhì)微環(huán)境、血管化不良的腫瘤或血腦屏障等自然屏障是高比例患者未檢測(cè)到ctDNA的腫瘤相關(guān)的潛在原因之一。此外，早期PDAC的前瞻性試驗(yàn)設(shè)計(jì)為當(dāng)前的研究增加了一層復(fù)雜性：幾乎一半的患者在手術(shù)時(shí)因腫瘤不可手術(shù)而被排除在外，而三分之一的血液或組織樣本不足或不可用，在最初納入的112例患者中，只有42例可評(píng)估患者。準(zhǔn)確的術(shù)前診斷，以及有效的樣本收集、儲(chǔ)存和分析方案，對(duì)于提高液體活檢在臨床試驗(yàn)和常規(guī)臨床實(shí)踐中的應(yīng)用能力至關(guān)重要。
更為重要的是術(shù)后ctDNA檢測(cè)的結(jié)果。所有ctDNA陽(yáng)性的患者最終復(fù)發(fā)（陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為），而ctDNA陰性的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低（陰性預(yù)測(cè)值為54%）。值得一提的是，22例術(shù)后ctDNA陰性的患者中也有10例復(fù)發(fā)，反映出胰 腺癌的侵襲性行為，高比例的患者在手術(shù)時(shí)最終會(huì)發(fā)生微轉(zhuǎn)移。
從液體活檢的所有潛在應(yīng)用來看，檢測(cè)ctDNA中的體細(xì)胞突變作為微小殘留病灶（MRD）的替代物是目前探索性和前景的研究之一。然而，這種有價(jià)值的信息來源被大量非癌來源的游離DNA（cfDNA）稀釋，而ctDNA通常只占循環(huán)中總cfDNA的一小部分。在這項(xiàng)研究中，研究者使用SafeSeq技術(shù)來檢測(cè)KRAS熱點(diǎn)突變。這項(xiàng)技術(shù)使用了獨(dú)特的分子條形碼附著于DNA片段上，提高了對(duì)＜0.1%的敏感性，并減少了大規(guī)模PCR測(cè)序中的錯(cuò)誤導(dǎo)致的假陽(yáng)性結(jié)果。
這些結(jié)果表明術(shù)后ctDNA分析可以作為MRD的生物標(biāo)志物，不僅可以識(shí)別高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，而且可以指導(dǎo)臨床試驗(yàn)，為可檢測(cè)ctDNA的患者評(píng)估術(shù)后的強(qiáng)化治療?；谶@一目的，研究者設(shè)計(jì)了第一個(gè)前瞻性臨床試驗(yàn)，探討了術(shù)后ctDNA評(píng)估指導(dǎo)局部PDAC輔助化療的效果?；颊弑浑S機(jī)分為兩組：A組（對(duì)照組）接受標(biāo)準(zhǔn)化療，B組（ctDNA知情組）根據(jù)ctDNA結(jié)果治療。ctDNA陽(yáng)性患者接受升級(jí)化療策略，而ctDNA陰性患者則接受降級(jí)治療策略。在其他局部實(shí)體腫瘤中也進(jìn)行了研究，評(píng)估ctDNA的臨床影響，以指導(dǎo)輔助治療策略。ctDNA還有助于輔助臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，提供使用靶向治療的機(jī)會(huì)，甚至基于檢測(cè)到的可用突變或高M(jìn)SI的腫瘤使用免疫療法。此外，分子轉(zhuǎn)移性疾病的新概念（指在沒有影像學(xué)復(fù)發(fā)的輔助全身治療的情況下持續(xù)檢測(cè)ctDNA陽(yáng)性）是創(chuàng)新性的，為檢測(cè)微小分子轉(zhuǎn)移病灶打開了一扇機(jī)會(huì)之窗。
Lee等為液體活檢監(jiān)測(cè)MRD的臨床應(yīng)用提供了更多的證據(jù)。然而，真正的應(yīng)用于臨床實(shí)踐還需建立在前瞻性臨床研究基礎(chǔ)上的有力證據(jù)。目前正在進(jìn)行的ctDNA指導(dǎo)輔助治療的前瞻性臨床試驗(yàn)正在等待結(jié)果，有望改變癌癥的治療方式。
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