10月11日，鹽野義制藥株式會(huì)社宣布其頭孢菌素-鐵載體偶聯(lián)藥物cefiderocol在一個(gè)革蘭氏陰性菌引起的院內(nèi)感染肺炎三期臨床達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)。這個(gè)名叫APEKS-N的試驗(yàn)招募291位院內(nèi)感染肺炎患者，比較cefiderocol與高劑量碳青霉烯類藥物美羅培南對(duì)14天后死亡率的影響。結(jié)果兩組死亡率分別位12.4%和11.6%，達(dá)到非劣效的試驗(yàn)終點(diǎn)?？死撞?、綠膿、大腸桿菌、鮑氏不動(dòng)桿菌等常見陰性菌感染造成的感染二者療效都基本一致。
藥源解析
青霉素是和胰島素一樣真正顛覆了疾病治療的骨灰級(jí)藥物。與胰島素不同的是青霉素面臨的對(duì)手是不斷變異的細(xì)菌。因?yàn)槎嗄甑氖褂煤蜑E用、尤其在畜牧業(yè)的濫用，細(xì)菌練就了大量應(yīng)對(duì)青霉素類藥物的技能，迫使制藥業(yè)不斷更新這類藥物結(jié)構(gòu)，而胰島素的更新?lián)Q代更主要是為了延長(zhǎng)專利保護(hù)。細(xì)菌耐藥最主要伎倆一個(gè)是生產(chǎn)更多外排泵和降解內(nèi)酰胺的水解酶。四代頭孢因側(cè)鏈含有特殊結(jié)構(gòu)片段對(duì)內(nèi)酰胺酶和所謂的擴(kuò)展譜內(nèi)酰胺酶（ESBLs）相對(duì)穩(wěn)定，耐藥主要通過外排泵的表達(dá)。這個(gè)試驗(yàn)的陽性對(duì)照碳青霉烯也是為了應(yīng)對(duì)內(nèi)酰胺酶的水解問題，但與四代頭孢改造側(cè)鏈不同是把母核做了修飾，化學(xué)合成更為復(fù)雜。
為了對(duì)抗外排泵鹽野義對(duì)四代頭孢進(jìn)行了進(jìn)一步改造，Cefiderocol是一個(gè)把頭孢吡肟母核與一個(gè)與鐵離子絡(luò)合所謂鐵載體偶聯(lián)而成的雙功能抗菌素。鐵離子雖然是生命必須但溶解度很差，在宿主環(huán)境中鐵離子都與載鐵蛋白結(jié)合、游離鐵離子濃度極低。細(xì)菌為了搜刮足夠的鐵離子演化出一個(gè)鐵載體系統(tǒng)，可以通過這些小分子與鐵離子結(jié)合再通過主動(dòng)運(yùn)輸運(yùn)載到細(xì)菌內(nèi)部。這個(gè)設(shè)計(jì)就是利用這個(gè)系統(tǒng)迫使細(xì)菌飲鳩止渴，提高殺菌效率。當(dāng)然細(xì)菌也沒閑著，也在不斷優(yōu)化自己的鐵載體。有的鐵載體不僅能爭(zhēng)奪有限的鐵離子，還能影響宿主環(huán)境、包括誘導(dǎo)HIF，真是廟小神通大。Cefiderocol的殺菌活性與培養(yǎng)液的鐵離子濃度成反比，說明細(xì)菌對(duì)鐵離子的渴望程度決定了藥物吸收、與設(shè)計(jì)原理相符。
除了化學(xué)修飾，加入抑制細(xì)菌降解抗生素各種酶活性的輔助藥物也是常見策略。復(fù)方組合通常是把兩個(gè)藥物的活性疊加起來以獲得更高活性，如降糖藥Janumet就是Januvia與二甲雙胍的組合。但很多抗生素的組合是用其它藥物維持抗生素的暴露時(shí)間，這更像協(xié)同效應(yīng)。比如今年FDA批準(zhǔn)的默沙東用于復(fù)雜尿路感染（cUTI）和腹腔感染（cIAI）的抗生素組合Recarbrio，其中只有亞胺培南是抗生素。其它兩個(gè)組分西司他丁、relebactam分別為人體腎二肽酶和細(xì)菌beta-內(nèi)酰胺酶抑制劑，作用是延長(zhǎng)亞胺培南的半衰期。
陰性菌因?yàn)榧?xì)胞膜結(jié)構(gòu)比陽性菌更復(fù)雜而更難對(duì)付，很多藥物不能有效通過陰性菌細(xì)胞膜，利用細(xì)菌生存必須的鐵運(yùn)載系統(tǒng)增加藥物有效濃度是個(gè)機(jī)智的策略。隨著人口老齡化住院人口也在增加，這個(gè)抵抗力較低、人口密度較大的人群成為耐藥菌發(fā)展壯大的基地。院內(nèi)感染正在成為一個(gè)日趨嚴(yán)重的問題、而院內(nèi)耐藥菌最后也會(huì)流竄到社區(qū)。Cefiderocol也在cUTI 獲得QIDP資格，有望下個(gè)月被FDA批準(zhǔn)用于這個(gè)難治感染。因?yàn)榭股匮邪l(fā)投入太少已經(jīng)多年沒有新型抗生素的出現(xiàn)，現(xiàn)在陰性菌感染的最后防線還是60年的老藥多粘菌素、但這類藥物腎**較大。Cefiderocol這樣設(shè)計(jì)精巧的改良藥物雖然對(duì)患者來說是個(gè)重要新選擇，但現(xiàn)在社會(huì)更需要全新機(jī)理的抗菌藥物、以應(yīng)對(duì)隨時(shí)可能引爆的耐藥菌大流行。
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