2019年國慶期間，FDA因為上海醫(yī)工院拒絕接受檢查給與警告：FDA原計劃于2018年11月29日至12月4日，對位于上海浦東區(qū)哥白尼路285號的上海醫(yī)藥工業(yè)研究院進行例行的檢查和藥品批準前現(xiàn)場檢查。但是上海醫(yī)藥工業(yè)研究院卻在2018年12月4日以書面形式回復FDA中國辦公室拒絕這一已預先宣布的檢查。

       事后，上海醫(yī)工院發(fā)布聲明解釋說：表示此事事出有因，聲明顯示，F(xiàn)DA之所以要求對上海醫(yī)工院進行現(xiàn)場檢查，是因為國內(nèi)有關企業(yè)將上海醫(yī)工院出具的測試圖譜納入其產(chǎn)品的放行報告，但上海醫(yī)工院對此并不知情，且未與上述企業(yè)簽署相關協(xié)議，因此不適合接受檢查。

       在2019年10月，F(xiàn)DA發(fā)布指南《Identification of Manufacturing Establishments in Applications Submitted to CBER and CDER-Questions and Answers》對于企業(yè)向FDA申報藥品申請中，具體需要提交哪些設施信息進行了具體規(guī)定和指引。

       筆者不揣冒昧，對此指南文件進行快速翻譯，期望可以為國內(nèi)企業(yè)申報工作有所幫助和促進。下面是對FDA的這個指南文件要點的翻譯和介紹。

       這份文件包括三部分，分別是：介紹、背景信息和問答部分。其中，問答部分又包括：涉及Form FDA 356h的問答、模塊3的問答、一般性質(zhì)的問答。

       背景信息部分

       FDA經(jīng)常收到關于在申請(模塊3)和FDA 356h表格中包含生產(chǎn)設施信息的期望的問題。在某些情況下，這種不清晰導致FDA收到的申請中包含無關信息、錯位信息(例如FDA審查人員不容易查詢)，或缺少信息。這些問題會導致評估過程的延遲，在某些情況下，還會導致不必要的IR、RTF和RTR操作。本指南提供了關于在申請中設施信息放置的詳細建議。

       問題和答復部分

       說明：為了讀者閱讀，下面編號序列采用FDA指南原來的編號序列。

       III.問答

       FDA 356h表格相關問答

       1. FDA 356h表格中的設施信息中應該包括哪些?

       原始NDA、ANDA和BLA的申請、修訂、治療作用相關補充、CMC補充以及這些提交類型的重新提交，申請人應在FDA 356h表格中包括所有藥品和藥品的生產(chǎn)、包裝和控制場所的完整信息。這應該包括:

       o擬用于商業(yè)用途的所有制劑(中控物料和最終產(chǎn)品)的生產(chǎn)(包括內(nèi)包裝、包裝和貼簽場所)和測試場所(包括穩(wěn)定性測試場所)。與原料藥和制劑相關的穩(wěn)定性測試信息應包含在模塊3中(見下文)。

       o擬用于商業(yè)用途的所有中間體(執(zhí)行ICH Q7指南中（2016年9月）所描述的操作)和最終原料藥的生產(chǎn)和測試場所。其中包括滅菌和微粉化場所。

       o對于組合產(chǎn)品，擬用于商業(yè)用途的生產(chǎn)聯(lián)合包裝的組成部分或單一實體組合產(chǎn)品或藥物-設備組合產(chǎn)品的設施。這包括最終的設備設施和進行設計控制活動的設施，包括設備組成部分的驗證和確認。有關組合產(chǎn)品的詳細信息，請參閱cGMP規(guī)范有關組合產(chǎn)品的指南(2017年1月)。

       o在做出處置決定前用于保存或儲存原料藥、中間物料和商業(yè)藥品待驗的所有設施，包括單獨儲存穩(wěn)定性樣品的任何設施。

       2. 應在FDA 356h表格中列出模塊2和模塊3中的所有設施嗎?

       不用。不影響或不涉及商業(yè)控制策略的設施不需要在表格FDA 356h中列出。有關這些設施的例子，請參閱模塊3問答中的問題1。

       3.在提交修訂或補充申請時，F(xiàn)DA 356h表格的設施欄中應標識哪些設施?

       提交的文件應包括現(xiàn)有設施的完整信息以及對先前提交的設施信息的任何變更。如果申請人正在添加新設施或移除以前提交的設施，則應將此信息記錄在FDA 356h表格中，并隨修訂或補充申請一并提交。應勾選適當?shù)倪x項方框:

       待申請狀態(tài):申請中引入新設施。

       激活狀態(tài):申請已經(jīng)批準并使用的。

       非激活狀態(tài):根據(jù)申請批準用于生產(chǎn)藥物，但目前未被使用。

       撤回:從當前、等待期、原始或補充提交中撤回的任何設施。

       4. 如果取消了一個設施，應該如何修改FDA 356h表格?

       如果在增加設施的申請（如原始或補充）獲得批準之前撤銷了未經(jīng)批準的設施，或者根據(jù)21 CFR 314.70或601.12的規(guī)定，先前批準的設施已在批準后通知中撤銷，則設施應保留在FDA 356H表格中，并勾選"撤銷"選框。對于修訂申請，從第一次修訂開始，通知FDA該設施將被撤銷，以及所有隨后的修訂，直到申請被撤回或批準為止。在隨后的補充申請中，撤銷的設施應中從清單中刪除。

       5. 對于組合產(chǎn)品，應該列出設備組成部分的生產(chǎn)商嗎?

       是的。對于組合產(chǎn)品，擬用于商業(yè)產(chǎn)品處理的任何成品裝置組成部分的生產(chǎn)設施應列于FDA 356h表格中。這包括根據(jù)21 CFR 820.30設備組成部分進行設計控制活動的設施，包括驗證和確認。此外， FDA 356h表格應列出生產(chǎn)該組合產(chǎn)品的設施。

       6. 是否應該為給定的設施提供FDA工廠識別碼(FEI編號)和數(shù)據(jù)通用編號系統(tǒng)(DUNS)編號?如果是，如何獲得FEI編號和DUNS編號，或者如何查看設施是否已經(jīng)獲得這些識別編號?

       擁有一個FEI號和DUNS號將有助于申請過程和設施登記。

       FDA需要用FEI編號來處理申請評估的設施評估部分。

       《食品、藥品和化妝品法》第510條規(guī)定，每一項初始和年度藥品注冊均應包括唯一設施標識符(UFI) (21 U.S.C. 360(b)、(c)和(i)))。FDA對藥物機構的首選UFI是DUNS碼，由Dun & bradstreet分配和管理。

       21 CFR 207.21(a)規(guī)定"注冊人必須在開始生產(chǎn)、重新包裝、重新貼簽或回收藥品后的5個自然日內(nèi)對國內(nèi)的每個工廠進行注冊。"

       21 CFR 207.21(b)規(guī)定，"注冊人必須在每一個國外工廠注冊后，才能將該工廠生產(chǎn)、重新包裝、重新貼標簽或回收的藥品進口或提供進口到美國"。

       FDA建議在注冊時，所有者或經(jīng)營者獲得一個FEI編號。雖然沒有FEI編號可能會妨礙對你的申請中包含的設施信息進行評估的時間表，但你不應該因為沒有FEI編號而延遲提交申請。相反，您應該盡快請求一個FEI 編號。

       要獲取與GDUFA相關設施的FEI編號，請發(fā)送電子郵件至fdagdufafeirest@fda.hhs.gov。

       要獲取PDUFA或BSUFA相關設施的FEI編號，請發(fā)送電子郵件pdufabsufafeirequest@fda.hhs.gov.

       您的電子郵件應包括以下數(shù)據(jù)點：

       （a）主題：外國或國內(nèi)FEI請求（公司名稱）

       （b）開展活動地點的公司法定名稱

       （c）進行活動地點的公司地址

       （d）公司聯(lián)系人（姓名、電子郵件、電話號碼）

       （e）公司將參與的有關藥品的活動（生產(chǎn)、貼簽、測試等）

       （f）已知藥品（原料藥、成品藥、中間體）

       （g）在fda注冊（如果是，包括注冊號）

       注：FEI編號是特定于設施的標識符。因此，如果某個設施已經(jīng)分配了一個FEI編號（通過注冊任何商品、GDUFA、PDUFA、BSUFA等），則您不應要求該位置的第二個FEI編號。

       要獲得DUNS號碼：

       o可以通過Dun&Bradstreet的網(wǎng)站獲取或修改Duns編號：

       https://www.dnb.com/solutions/government/duns-number-request-guide.html

       o要查找或驗證先前獲得的FEI或DUNS編號，請訪問FDA的藥品注冊網(wǎng)站：

       https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drls/default.cfm

       7. 如果一個設施列在FDA 356h表格或申請的其他地方，它會收取用戶費用嗎?

       FDA 356h表格與用戶收費的分配無關。設施所執(zhí)行的功能決定了用戶收費的評估，而不是將設施包括在FDA 356h表格中決定的。

       如果您對用戶收費評估有任何疑問，請查看針對相關用戶收費計劃的各種指南:GDUFA、PDUFA、MDUFA和BsUFA.

       注:對于PDUFA和BsUFA的申請，自2017年10月1日起，NDAs和BLAs中提及的生產(chǎn)設施/場所不再收取用戶費用。

       模塊3相關問答

       1. 應該在模塊3中列出哪些設施信息?

       模塊3應包含F(xiàn)DA 356h表格中列出的所有設施，以及支持申請中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)的研發(fā)、生產(chǎn)和測試場所。這包括生產(chǎn)或測試任何批次產(chǎn)品的設施。

       模塊3還應包含執(zhí)行控制策略相關功能的檢測實驗室，包括但不限于分子的特性、相似性和分析相似性。這包括生成放行數(shù)據(jù)的測試場所、支持申請的穩(wěn)定性測試場所以及商業(yè)的測試場所。

       只適用于組合產(chǎn)品:

       o提供所有生產(chǎn)設施的詳細清單;現(xiàn)場發(fā)生的活動(如組裝灌裝、滅菌、檢測等);以及現(xiàn)場有哪些組成部分(例如，只有藥物，只有設備，藥物和設備都有)。對于每個至少有兩個不同組成部分生產(chǎn)操作(例如，藥品和設備)的工廠，根據(jù)21 CFR 4.4(a)確定在現(xiàn)場建立哪個CGMP操作系統(tǒng)。

       o對于需要遵循21 CFR第4部分要求的單一實體或聯(lián)合包裝組合產(chǎn)品，每個制造設施需要確定建立了哪種CGMP操作系統(tǒng)方法。

       o如果CGMP操作系統(tǒng)符合21 CFR 4.4(b)，確定選擇的方法(即21 CFR 4.4(b)(1) 所涉及的完全符合21 CFR 211和附加的21 CFR 820條款，或21 CFR 4.4(b)(2) 所涉及的完全符合21 CFR 820和附加的 CFR 211條款)。

       2. 應該在哪里列出模塊3中的設備?

       所有生產(chǎn)和控制場所應在模塊3的原料藥(3.2.S.2.1)或制劑(3.2.P.3.1)部分。如果你不確定是否應包括該場所，請將其添加到模塊3。如果你不知道該場所是否應該列在原料藥或制劑部分，請列在你認為是最適用的部分。未能在申請中列出生產(chǎn)設施或?qū)⒃O施列在不正確的區(qū)域（即3.2.S.2.1和3.2.P.3.1除外）可能導致審查期延長。

       3.應該將設施信息整合到申請模塊3的各個部分嗎?

       是的。為了方便FDA的評估和檢查規(guī)劃過程，主管當局建議您在模塊3的相關章節(jié)的開頭以表格格式清楚地標識與您的申請相關的所有設施。我們還建議您在模塊2中每個相關部分的開頭部分包括這個匯總表。

       FDA還建議在執(zhí)行生產(chǎn)功能的地方包括完整的機構名稱和機構地址。包括FEI編號和每個設施的具體生產(chǎn)操作和職責，包括測試類型和藥物主文件(DMF)編號(如適用)。

       此外，F(xiàn)DA建議您提供現(xiàn)場聯(lián)系人的姓名和頭銜，包括他們的電話號碼、傳真號碼和電子郵件地址。

       每一設施應在提交時準備接受檢查。如果設施沒有準備好接受檢查，請說明設備何時準備好接受檢查。

       如果您決定使用表格格式，F(xiàn)DA建議您使用下面的格式。

       4. 如果利用一家公司來開發(fā)分析方法，應該在申請中列出這些設施嗎?

       是的。這些公司的信息應在申請的模塊3中提供。

       一般性質(zhì)的問答

       1. 如果DMF在上市許可申請中被引用，應該在NDA/ANDA申請中列出與DMF相關的設施嗎?

       是的。DMF中包含的設施信息應通過引用適當?shù)匕贔DA 356H表格和申請的模塊3中（視情況而定）。建議在申請中放置DMF設施信息的邏輯與不屬于DMF的任何其他設施的邏輯相同(請參閱FDA 356H表格問答中的問題1：包含在FDA 356H表格中的設施信息以及模塊3問答中的問題1：包含在模塊3中的設施信息。) FDA將考慮DMF中列出的所有設施適用于參考的NDA或ANDA申請，除非DMF授權書（LOA）明確規(guī)定只有某些設施用于參考的申請。

       DMF授權書（LOA），它允許FDA審查DMF并允許被授權方(即，提交申請或另一個DMF的公司或個人)將DMF中的信息引用到申請或另一個DMF中作為參考，應說明哪些設施將用于商業(yè)生產(chǎn)。如果LOA指定了哪些設施將用于商業(yè)生產(chǎn)，那么只有這些設施應該在FDA 356h表格以及申請的模塊3中列出。如果沒有明確指出，NDA/ANDA所引用的DMF可能是物料的潛在來源的所有設施都應該在申請中列出。

       如果設施包括在申請人的FDA 356h表格中，那么在DMF修訂中提交的設施撤銷也應在FDA 356h表格中提交，作為參考 (參見FDA 356h表格問答中的問題4)。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。