11月14日，葛蘭素宣布其IL-5抗體Nucala（通用名Mepolizumab）在一個好酸球増加癥（HES）三期臨床達到試驗終點，成為第一個降低HES發(fā)病頻率的藥物。這個試驗招募108位嚴重HES患者，比較每四周注射300毫克Mepolizumab與安慰劑對HES發(fā)病頻率的影響，結(jié)果32周用藥組癥狀惡化發(fā)生率為28%、安慰劑組為56%，關(guān)鍵二級終點年疾病惡化風險降低66%。Mepolizumab在這個適應(yīng)癥獲得孤兒藥和快速通道資格，葛蘭素說這個產(chǎn)品可能改變HES的治療。
HES是個罕見但復雜的全身性疾病，病理表現(xiàn)為無明顯誘因（如過敏、感染）的持續(xù)嗜酸性粒細胞水平異常、并伴有器官損傷。HES是個超級罕見病，準確發(fā)病率未知，但據(jù)估計1/3的CML患者可能是HES。IL-5水平超常導致嗜酸性粒細胞成熟異常是已知最主要的發(fā)病機理。目前沒有批準藥物，控制辦法都是非特異性的免疫抑制如甾體激素。因為嗜酸性粒細胞由骨髓細胞分化而來，某些特殊變異人群可以用CML藥物格力維治療。
嗜酸性粒細胞是清除寄生蟲的主要免疫細胞，在哮喘病人肺組織和血液中可能水平較高。Mepolizumab 和reslizumab都是IL5抗體，阻斷嗜酸性粒細胞的成熟、但不會導致細胞死亡。阿斯列康還有一個IL5受體抗體benralizumab，可以導致嗜酸性粒細胞的死亡。Mepolizumab已經(jīng)批準用于嗜酸性粒細胞哮喘，2017年FDA又批準Mepolizumab用于另一個嗜酸性粒細胞相關(guān)疾病EGPA。這個產(chǎn)品現(xiàn)在是葛蘭素的主要增長驅(qū)動，今年前三季度貢獻了7億美元銷售。Mepolizumab在另一個相關(guān)疾病COPD效果一般，兩個三期臨床一勝一負，去年申請上市被專家組以16：3否決。
即使HES這樣罕見病也是多種機理復雜疾病的組合，COPD異質(zhì)性就更高。雖然IL5也功能多樣，但通過阻斷IL5能顯著改善COPD癥狀比治療相對均一的罕見病更困難。任何新機理藥物都希望從最大適應(yīng)癥開始，但影響多數(shù)患者而自身功能受阻又沒有嚴重副作用的生物機理實在是寥若晨星。15年前諾華研發(fā)總監(jiān)Fisherman提出一個基于通路的新藥發(fā)現(xiàn)模式，從最可靠但規(guī)模很小的適應(yīng)癥開始進入市場、然后向使用同一通路的更大疾病擴展，這基本成為格力維的成長歷程。很多在大眾病失敗的藥物經(jīng)過反思在罕見病找到歸屬，如最近Reata的Nrf2激活劑系列產(chǎn)品在CKD失敗后接連在罕見ROS異常疾病顯示療效。
十年前葛蘭素是較早進入罕見病的大藥廠，但Witty時代對高容量、低附加值傳統(tǒng)重磅藥物的依賴令葛蘭素稍落后于時代，2014年放棄腫瘤業(yè)務(wù)更是個戰(zhàn)略失誤。葛蘭素前年換帥后改變了方向，不僅重新大尺度進入腫瘤藥物，而且對罕見病也更加重視、與基因測序公司建立戰(zhàn)略合作。大眾藥只有HIV藥物有不錯回報，連傳統(tǒng)的呼吸系統(tǒng)藥物都沒有太大成績。這并不是葛蘭素研發(fā)能力不行，而是大眾藥難以在整個人群顯示足夠價值。即使PCSK9這樣廣譜機理也只能在特殊人群能得到支付部門的認同，令大量開發(fā)成本難以有效收回。所以諾華CEO前年呼吁大眾病藥物需要更加?？苹业阶钣袃r值人群最重要。
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