今日，麻省總醫(yī)院和哈佛大學科學家在《Cell Reports》發(fā)表一項工作，評價老藥色甘酸鈉在SOD1變異（G93A）驅動小鼠ALS模型的療效。作者發(fā)現腹腔注射色甘酸鈉可以顯著推遲ALS癥狀出現（20小鼠天，相當于人的10年）、增加小鼠肌肉功能（根據一個叫做PaGE 的指標）、并延長雌性小鼠壽命（但對雄性無影響）。表征上色甘酸鈉緩解肌肉去神經、改善運動神經元生存、并降低炎癥細胞因子水平。
ALS是肌肉萎縮性側索硬化病的縮寫，也稱Lou Gehrig氏病、因為30年代美國紐約洋基棒球隊著名選手Lou Gehrig死于這個病。這是一個最殘酷的致死性疾病之一，因為這些沒有什么其它并發(fā)癥的年輕人眼睜睜地看著肌肉逐漸失去功能。2014年曾有一個全球冰桶挑戰(zhàn)運動讓更多人知道了ALS，但ALS新藥發(fā)現并未有顯著改善、主要原因是這個疾病發(fā)病機理未知?，F在一個假說是過氧游離基（ROS）對神經元的損傷和中樞炎癥是誘因之一，這個小鼠模型就是誘導變異了清除ROS主要催化酶之一的SOD。
這顯然是個高度簡化的模型、ROS在ALS的發(fā)病過程到底有多重要并不清楚，小鼠到人的轉化成功率也有待觀察。理論上SOD把ROS氧化成**較低的雙氧水（可以通過其它機制被安全還原成水），SOD失活變異增加ROS。但是ROS的江湖水也是很深，最近CDC經過高強度研究發(fā)現過去幾個月造成美國電子煙民死亡和肺損傷的元兇可能是具有抗氧化功能的維生素E乙酯。很多抗氧化劑雖然可以還原體內的有毒氧化物質，但如果產物不穩(wěn)定可能把O2還原成ROS、反而增加負擔。維生素C就是一個例子，高劑量Vc因此也被用于抗癌。ROS打擊面超廣，不同劑量對細胞影響完全不同。當然不排除存在一個能緩解ALS的ROS水平，前年批準的ALS藥物依達拉奉號稱是個游離基清除劑。
所以色甘酸鈉能治療ALS的幾率很低，但這個幾率也不比任何用高科技如CRISPR篩選加上HTS篩選、優(yōu)化得到的藥物的成功幾率更低。中過大獎的號碼與其它號碼有同樣幾率中下一次大獎，未知面前人人平等。這個小組此前發(fā)現色甘酸鈉可以降低中樞炎癥、抑制不溶性粉狀蛋白的生成，所以可以緩解小鼠認知障礙。AZTherpies正在用色甘酸鈉/布洛芬組合做一個AD的三期臨床。雖然絕大多數粉狀蛋白藥物在晚期臨床沒有留下任何疑點地失敗，但也有Adu這樣的例外顯示一定活性。不管這些藥物療效如何、但多數抗體和BACE抑制劑都是技術難度很高的產品，如果色甘酸鈉、布洛芬這兩個青銅時代的老藥可以同樣降低粉狀蛋白并顯示更好療效將是個奇跡。當然患者并不關心你技術難度，只是制藥業(yè)要反思只管低頭拉車、不管抬頭看路的發(fā)現模式。
長期讀者應該記得色甘酸鈉是最具傳奇色彩的新藥發(fā)現故事之一。一位極具冒險和犧牲**的醫(yī)生Roger Altounyan用豚鼠毛在他本人誘發(fā)哮喘，作為篩選、優(yōu)化的唯一模型，也不知有沒有藥物化學家?guī)椭治鯯AR?？赡芤驗榛瘜W純化技術欠佳的原因，Altounyan吸入的有效物質并不純。專業(yè)人員做出GMP級純品后發(fā)現療效消失，原來色甘酸鈉只是活性物質中的一個微量雜質。后來發(fā)現用當時的動物模型檢測并無療效，只有Altounyan這個粗暴模式才能發(fā)現色甘酸鈉。這個60年的老藥不僅現在還在用于哮喘的治療、在AD、ALS這些疑難雜癥顯示一定前景，它的一個新劑型還在IPF的臨床試驗中、最近被Vivek收編命名為RVT1601。我們感嘆生物過程復雜、新藥發(fā)現艱難的同時也要感恩Altounyan這樣科學家對人類健康做出的杰出貢獻。
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