國外生物制藥網(wǎng)站BioPharma Dive近日推出2019年度系列，評出了年度生物技術(shù)公司、年度制藥公司、年度CEO、年度臨床數(shù)據(jù)、年度交易破壞機構(gòu)、年度交易、年度新藥等。以下是對部分年度項目的摘錄。

       年度生物技術(shù)公司——Galapagos

       保持獨立對小型生物技術(shù)公司而言是一個挑戰(zhàn)，但Galapagos公司CEO認(rèn)為這正是該公司成功的關(guān)鍵。

       對小型生物技術(shù)公司而言，很少能在不犧牲獨立性的情況下從一個大型合作伙伴那里吸引數(shù)十億美元，但Galapagos卻做到了！今年7月，該公司與吉利德簽署一項協(xié)議，獲得了高達(dá)51億美元的現(xiàn)金和股權(quán)投資，同時還獲得了一項不同尋常的保證——吉利德至少在未來十年內(nèi)不會試圖接管該公司。

       盡管獲得了公司的自主權(quán)，但現(xiàn)在Galapagos需要證明，吉利德的賭注是有利的。

       SVB Leerink分析師直言“Galapagos很可能是下一個再生元或者基因泰克”。不過，要想加入再生元和基因泰克行列，Galapagos必須生產(chǎn)出至少6款上市藥物。這對大型制藥公司來說也是一個挑戰(zhàn)，但Galapagos和吉利德認(rèn)為這是可能的。

       檢驗Galapagos研發(fā)能力的第一項真實測試將是filgotinib，這是一款JAK抑制劑類抗炎藥物，目前正在日本和歐洲接受監(jiān)管審查，計劃在年底前提交給美國監(jiān)管機構(gòu)，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）。

       盡管目前市面上已有3款JAK抑制劑，但圍繞這類藥物的副作用卻揮之不去。不過，一些華爾街人士認(rèn)為Galapagos的產(chǎn)品更安全，上市后將會步入重磅產(chǎn)品行列。投資銀行Stifel預(yù)測，filgotinib在RA領(lǐng)域的銷售峰值將達(dá)25億美元，關(guān)鍵是Galapagos能否獲得比競爭產(chǎn)品更好的標(biāo)簽信息。

       單靠filgotinib一個藥物就想躺贏是萬萬不能的，Galapagos還需要拿出更多像樣的產(chǎn)品。除了filgotinib，至少還有6種藥物已進(jìn)入臨床階段，其中最令人期待的或許是一個名為TOLEDO的秘密項目，Galapagos已將近一半的研究組織部署到了這個項目上。目前為止，投資者僅僅知道的是，TOLEDO是Galapagos發(fā)現(xiàn)的一類新型抗炎藥的代號，其中有兩種藥物處于I期臨床。公司打算在啟動II期臨床后，在明年披露該項目的靶點。

       現(xiàn)在，所有人都對TOLEDO項目充滿了好奇，投資者也對Galapagos非常買賬。在與吉利德合作發(fā)布時，公司股價飆升26%，自今年初以來已經(jīng)上漲逾一倍。截止12月6日，Galapagos市值達(dá)到140億美元，與一些商業(yè)化階段的生物技術(shù)公司相當(dāng)，如Alnylam、BioMarin。

       吉利德自然也是看到了Galapagos的價值，該公司高管表示，吸引吉利德的并不只是某一項資產(chǎn)，而是Galapagos的化學(xué)、生物和快速藥物開發(fā)能力，吉利德的目標(biāo)之一是擴(kuò)大管線，不僅在規(guī)模上，而且在多樣性上。

       事實上，雙方此前也就收購事宜展開了談判，主要的爭論點是在預(yù)付款上，6月份，收購似乎已經(jīng)無法達(dá)成。吉利德最終出價39.5億美元獲得Galapagos所有當(dāng)前和未來藥物在歐洲以外市場的許可和期權(quán)，外加11億美元的股權(quán)投資。

       Galapagos CEO van de Stolpe表示，“吉利德支付30億、40億或50億美元都是無關(guān)緊要的，如果聯(lián)盟取得成功，Galapagos能獲得更多的利益，而維護(hù)Galapagos的文化，聯(lián)盟更有可能取得成功。”

       有分析師指出，盡管Galapagos認(rèn)為不需要吉利德的交易也有機會成功，但擁有一個大型商業(yè)合作伙伴還是有好處的，尤其是藥品定價和filgotinib競爭迫在眉睫的情況下。如果Galapagos有一個風(fēng)險更大的項目遭遇失敗，這筆交易可能會提供緩沖。但總的來說，該公司選擇在不勒緊褲腰帶的情況下獨立成長，是很聰明的做法。

       年度制藥公司——阿斯利康

       在經(jīng)歷了數(shù)年的蕭條之后，阿斯利康開始了增長，并以一條最終交付的產(chǎn)品管線而自豪。

       想要了解阿斯利康在2019年的地位，可以先將時光倒回到Pascal Soriot接任CEO的2012年。當(dāng)時，阿斯利康還是一家依賴于胃腸道、神經(jīng)科學(xué)、呼吸和心血管內(nèi)科藥物的公司，其中許多業(yè)務(wù)面臨銷售萎縮。

       到了2019年，由Tagrisso、Imfinzi和Lynparza三款抗癌藥主導(dǎo)的腫瘤業(yè)務(wù)接近于阿斯利康強大的降膽固醇他汀類藥物Crestor的峰值銷售——超60億美元。

       這一年，阿斯利康7款重磅藥物中有5款銷售增長，在2012年7款重磅藥物中有5款銷售下滑。而且今年前9個月的收入比2018年同期多出22億美元。

       阿斯利康的業(yè)績表現(xiàn)也為其贏得了新的支持者。Wolfe Research分析師Tim Anderson將阿斯利康描述為制藥同行中“最佳的長期增長公司”，并預(yù)測其收入增長將“持續(xù)到2028年”。SVB Leerink分析師Andrew Berens將其視為當(dāng)前“實力最強的癌癥制藥商之一”。

       這些可能是阿斯利康今年股價上漲30%（大型制藥公司平均上漲6%），以及Pascal Soriot成為《哈佛商業(yè)評論》全球100位最佳CEO中僅有的兩位生物制藥高管之一的原因。

       目前，阿斯利康已削減商業(yè)和研發(fā)業(yè)務(wù)，聚焦三個主要領(lǐng)域：腫瘤學(xué)、呼吸系統(tǒng)、心血管&腎 臟和代謝疾病。在這個范圍內(nèi)，管線也偏向癌癥，在164個臨床研究項目中，癌癥占了97個。

       肺癌藥物Tagrisso在2019年已取代呼吸藥物Symbicort，成為阿斯利康最暢銷的藥物。雖然Tagrisso的銷售遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于Crestor在巔峰時期的銷量，但該藥的優(yōu)勢在于成為了肺癌靶向治療的首選藥物，所需的營銷遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于Crestor。同時，Lynparza已成為治療卵巢癌和乳腺癌等疾病的最佳藥物。

       根據(jù)投資銀行Cowen編制的一份統(tǒng)計數(shù)據(jù)，與其他大型制藥公司相比，阿斯利康在候選藥物數(shù)量和最近向監(jiān)管機構(gòu)提交的治療方案數(shù)量上都位居前三。同時，其預(yù)測的2018-2024年間的增長率領(lǐng)先于所有制藥公司。

       近年來，阿斯利康也出售了Seroquel、Nexium等曾經(jīng)被珍視的品牌藥權(quán)利，以籌集資金來關(guān)注具有更具增長潛力的品牌。這一戰(zhàn)略會給人一種“自斷手臂”的印象，但可能是為擺脫衰退產(chǎn)品的負(fù)擔(dān)而采取的一個必要步驟。拐點出現(xiàn)在2018年，Pascal Soriot宣布公司三年來首次實現(xiàn)收入增長。

       另外，對阿斯利康而言，中國市場舉足輕重。Wolfe Research分析師Tim Anderson表示，阿斯利康在中國的商業(yè)存在“比我們其他任何公司都要強大”。像安進(jìn)和新基通過與百濟(jì)神州合作進(jìn)入中國市場，但阿斯利康擁有自己的商業(yè)和研究業(yè)務(wù)，并將后者進(jìn)一步拓展至與當(dāng)?shù)毓竞献鳌?/p>

       2019年前9個月，阿斯利康在中國的銷售額達(dá)37億美元，占新興市場銷售額的61%，占總銷售額的21%，與2018年同期相比增長逾三分之一。

       如果說阿斯利康的不足之處，那就是其銷售額遠(yuǎn)低于2010年的330億美元，還有一個問題是，能否在2023年前實現(xiàn)400億美元的年銷售額，這也是Pascal Soriot在2014年抵制輝瑞收購時承諾的目標(biāo)。Wolfe Research和Cowen分別預(yù)測，阿斯利康在2023年的年銷售額為340億美元和370億美元。

       400億美元的承諾是建立在這樣一個假設(shè)之上的：在臨床仍有很大失敗可能性的情況下，三款腫瘤學(xué)王牌產(chǎn)品取得成功。盡管當(dāng)時對Imfinzi和Brilinta有高調(diào)預(yù)測，但如今看來比五年前更容易實現(xiàn)，許多賭注都獲得了回報。

       過度妥協(xié)可能會導(dǎo)致股東不滿和高管洗牌，但對于阿斯利康而言，至少在未來幾年內(nèi)不會遇到這個問題。該公司正鴻運當(dāng)頭，投資者也迫切想要參與進(jìn)來。

       年度上市藥物——Zolgensma

       這是一款基因療法，定價高達(dá)210萬美元，被認(rèn)為是治療SMA嬰兒的一種潛在治愈療法。

       SMA是一種嚴(yán)重的神經(jīng)肌肉疾病，患者由于運動神經(jīng)元死亡導(dǎo)致進(jìn)行性肌肉無力和癱瘓。三年前，除了一些日常護(hù)理，還沒有任何治療方法來為SMA嬰兒患者提供治療。

       這一情況在2016年發(fā)生了巨大變化，渤健的藥物Spinraza獲得了美國FDA批準(zhǔn)，成為首個治療SMA的療法。今年5月，諾華的基因療法Zolgensma也獲得了FDA批準(zhǔn)。

       與Spinraza不同的是，Zolgensma是一種潛在的一次性治愈療法。該藥的批準(zhǔn)上市是一項重大成就，過去幾十年來，生物醫(yī)藥行業(yè)一直在努力為SMA之類的毀滅性遺傳疾病開發(fā)潛在的治愈性療法。

       該藥通過單次、一次性靜脈輸注后持續(xù)表達(dá)SMN蛋白來阻止疾病進(jìn)程，可解決SMA的根本病因，并長期改善患者生存質(zhì)量。在支持該藥批準(zhǔn)的I期臨床試驗中，接受藥物治療的SMA嬰兒可以獨立坐立和站立，甚至在治療后數(shù)月和數(shù)年內(nèi)站立行走。Zolgensma是否真的可以治愈SMA，需要數(shù)年時間才能有定論。但理論上，在SMA嬰兒受影響的神經(jīng)元開始死亡前，給予足夠早時間的治療，就有可能實現(xiàn)治愈。

       承諾終身受益是諾華將Zolgensma定價210萬美元的核心理由。渤健Spinraza第一年的治療費用為75萬元，之后每年為37.5萬美元。如果Zolgensma真的是可以一次性治愈，從長遠(yuǎn)來看，210萬美元似乎能夠接受。為了緩解保險公司的擔(dān)憂，諾華提出將Zolgensma的費用分?jǐn)?年，并正在努力建立支付協(xié)議，將報銷與患者結(jié)局掛鉤，不過目前仍沒有一家保險公司接受諾華的分期付款提議。

       然而，Zolgensma和諾華近期再次受到極大關(guān)注卻是由于數(shù)據(jù)操縱丑聞。根據(jù)FiercePharma之前的報道，諾華在提交批準(zhǔn)申請時，包括了臨床前小鼠研究的測試數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)是由AvaXis高層官員（或在AveXis的要求下）操縱的。諾華管理層在3月就知道這些數(shù)據(jù)是偽造的，但還是提交了。FDA表示，待完成調(diào)查后可能進(jìn)行民事或刑事處罰，不過FDA肯定了Zolgensma的積極效益風(fēng)險，該藥可以繼續(xù)在市場上銷售。

       在爭論了幾個月后，由于擔(dān)心實驗動物中觀察到的**問題，F(xiàn)DA部分叫停了Zolgensma的一項研究，這一監(jiān)管行動重新引發(fā)了先前的擔(dān)憂，即暴露于病毒遞送基因療法的部分神經(jīng)元有發(fā)生炎癥的風(fēng)險。

       對于希望進(jìn)入基因治療領(lǐng)域有所作為的大型制藥公司，在上述兩個方面，Zolgensma可以作為一個非常好的風(fēng)險與回報案例研究。

       年度交易——BMS并購新基

       這樁740億美元的交易抹去了該行業(yè)最活躍的合作伙伴之一，有望在未來幾年內(nèi)撼動整個生物技術(shù)領(lǐng)域。

       2019年，BMS成功完成了并購新基，這筆交易將在未來數(shù)年內(nèi)撼動整個生命科學(xué)生態(tài)系統(tǒng)。

       目前，貌似只有艾伯維對艾爾建的收購能與BMS的收購規(guī)模相提并論，且這筆交易更多地集中在財務(wù)方面，其他并購行動，如輝瑞收購Array或禮來收購Loxo Oncology，可能會涉及一些研發(fā)雄心，而這并不在BMS的戰(zhàn)略范圍之內(nèi)。

       這筆并購交易對生物制藥行業(yè)的影響將是深遠(yuǎn)的，首先它將抹去新基：一個傳奇的生物技術(shù)公司和該行業(yè)最活躍的合作伙伴之一。在過去的十年里，新基已經(jīng)與包括Acceleron、Agios、藍(lán)鳥生物、Epizyme、Jounce Therapeutics和Prothena等在內(nèi)的幾十家正在崛起的制藥/生物技術(shù)公司達(dá)成了研發(fā)和許可協(xié)議。

       新基在鼎盛時期確立了作為小型和新興生物技術(shù)公司合作伙伴的地位，特別是對創(chuàng)造性 交易條款的興趣、與小型合作伙伴的合作以及對多個風(fēng)險更高的項目下注的喜好。任何有一定規(guī)?；闹扑幧潭寄軌騾⑴cII期或III期資產(chǎn)并購，但涉足更早期的交易則需要更多的視野、靈活性和持久力。

       失去積極創(chuàng)新的交易方式，對行業(yè)來說并不是一件好事。BMS在未來是否會繼續(xù)遵循新基與其他生物技術(shù)公司的合作條款，現(xiàn)在來說還為時過早。

       不過，雖然這筆交易抹去了最活躍的合作伙伴之一，但也有一些人從這種規(guī)模的并購中看到了機會。不在合并后公司戰(zhàn)略重點范圍內(nèi)的研究性藥物很多都會被拋棄，并以非常低的價格出售。在這種情況下，專門從事“撿漏”業(yè)務(wù)的精明私募股權(quán)人士可以以低廉的價格獲取到這些資產(chǎn)，并將其運作，轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品。

       有些時候在并購交易完成前就已經(jīng)開始了非核心資產(chǎn)的處置。如今年6月，新基退出了與百濟(jì)神州的PD-1藥物tislelizumab授權(quán)交易，原因是BMS已經(jīng)擁有Opdivo。

       對于BMS首席執(zhí)行官Giovanni Caforio來說，740億美元的交易將是一場決定性的賭局。在追求這一目標(biāo)的過程中，他押注兩家公司在腫瘤學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)品和管道的結(jié)合將形成一個行業(yè)領(lǐng)先的巨擘。BMS和新基預(yù)計，并購后的新公司，藥品銷售約70%將來自腫瘤學(xué)。

       事實上，這并非一個確定的賭注，因為兩家公司的結(jié)合不僅帶來了各自的資產(chǎn)，也帶來了各自的掙扎。BMS的Opdivo已經(jīng)輸給了Keytruda，而新基的最暢銷藥物Revlimid也將從2022年開始面臨仿制藥的競爭。