近期，蘭州獸研所學(xué)生感染布氏病的事件被社會廣泛關(guān)注。近日，甘肅省政府發(fā)布最后調(diào)查結(jié)果，披露事件關(guān)鍵信息如下：2019年11月28日，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州獸醫(yī)研究所（以下簡稱蘭州獸研所）口蹄疫防控技術(shù)團隊2名學(xué)生檢測出布魯氏菌抗體陽性。11月29日該團隊布魯氏菌抗體陽性的人數(shù)增加至4人，隨后該團隊學(xué)生集體進行了布魯氏菌抗體檢測，陸續(xù)檢出抗體陽性人員，導(dǎo)致全所在讀學(xué)生的擔(dān)心，不少學(xué)生自行前往醫(yī)院或疾控中心進行布魯氏菌抗體檢測。截至12月25日16時，蘭州獸研所學(xué)生和職工血清布魯氏菌抗體初篩檢測累計671份，實驗室復(fù)核檢測確認抗體陽性人員累計181例?？贵w陽性人員除一名出現(xiàn)臨床癥狀外，其余均無臨床癥狀、無發(fā)病。

       綜合各方面調(diào)查檢測結(jié)果，專家組認為：2019年7月24日至8月20日，中牧蘭州生物藥廠在獸用布魯氏菌**生產(chǎn)過程中使用過期消毒劑，致使生產(chǎn)發(fā)酵罐廢氣排放滅菌不徹底，攜帶含菌發(fā)酵液的廢氣形成含菌氣溶膠，生產(chǎn)時段該區(qū)域主風(fēng)向為東南風(fēng)，蘭州獸研所處在中牧蘭州生物藥廠的下風(fēng)向，人體吸入或粘膜接觸產(chǎn)生抗體陽性，造成蘭州獸研所發(fā)生布魯氏菌抗體陽性事件。此次事件是一次意外的偶發(fā)事件，是短時間內(nèi)出現(xiàn)的一次暴露。造成此次事件的中牧蘭州生物藥廠布魯氏菌**生產(chǎn)車間已于2019年12月7日停止生產(chǎn)。

       可以說，這次事件調(diào)查結(jié)果既出人意料，而對于制藥企業(yè)技術(shù)人員來看，也在情理之中。這是一起典型的由于不執(zhí)行獸藥GMP、違反消毒和廢棄物排放制度的事件。

       1962年在美國誕生的GMP，是世界上第一部GMP；這部規(guī)范誕生的主要目的是控制污染、控制交叉污染和將人為差錯降低到最低限度。隨著GMP制度在世界各國和各地區(qū)的推廣，中國藥監(jiān)局和農(nóng)業(yè)部也分別制定了相應(yīng)的藥品GMP和獸藥GMP，其中對于交叉污染控制都有明確規(guī)定。

       從上面這些藥品GMP、獸藥GMP和潔凈廠房設(shè)計規(guī)范看，各類法規(guī)和規(guī)范對于交叉污染都控制很嚴格，而且都做出了明確規(guī)定。

       然而，即使有上述這些明確的法規(guī)和規(guī)范，還是在現(xiàn)實工作中會發(fā)生很多交叉污染的事件，這些事件也多是由于違反上述規(guī)范的結(jié)果。

       案例1-2016年浙江海正被歐盟警告

       2016年9月，歐盟檢查浙江海正后發(fā)出不合格報告，對于浙江海正的交叉污染風(fēng)險進行警告：在檢查期間共發(fā)現(xiàn)57個缺陷，其中3個關(guān)鍵，17個主要缺陷。

       【關(guān)鍵缺陷1】未完全識別并降低交叉污染風(fēng)險。原料藥非潑羅尼（獸用外用殺外寄生蟲藥）與另一原料藥（克洛索?。┕灿猛唤ㄖ?、同一區(qū)域和相同設(shè)備，與吡喹酮共用相同建筑和相同區(qū)域。非潑羅尼與其它人用和獸用原料藥存貯在倉庫里同一房間。HVAC系統(tǒng)、除塵系統(tǒng)和清潔驗證不充分，另外，有3個青霉烯中間體存貯在倉庫Y05的低溫庫。該物料與其它固體物料使用相同的取樣間。

       譯者注：非潑羅尼為劇毒獸藥，青霉烯為β-內(nèi)酰胺類抗生素，克洛索隆為獸用抗寄生蟲藥。

       【關(guān)鍵缺陷2】3個非潑羅尼原料藥中間體并不在海正公司廠內(nèi)生產(chǎn)。在工廠主文件和其它文件中，公司謊稱這3個中間體是在浙江海正制藥公司的工廠里生產(chǎn)的。

       【關(guān)鍵缺陷3】不良文件規(guī)范和有缺陷的物料管理，具體有，在倉庫里發(fā)現(xiàn)不受控的文件，而倉庫并非用于存貯文件。不是用于包材存貯的倉庫里發(fā)現(xiàn)未受控的包材已經(jīng)印有不同的日期作為批號和有效期。

       【主要缺陷】共發(fā)現(xiàn)17個主要缺陷，覆蓋藥品質(zhì)量體系、高層管理職責(zé)、清潔驗證、藥品識別、過濾器使用和維護、穩(wěn)定性試驗偏差和復(fù)測、計算機化系統(tǒng)驗證、計算機化系統(tǒng)審計追蹤、文件控制、原料分裝、過期產(chǎn)品處理、物料滅菌、中間體保存時間、氮氣和壓縮空氣測試周期、排氣過濾器完整性測試、檢測用對照品以及SMF里提供的不準確信息。

       額外建議：鑒于缺陷性質(zhì)，所發(fā)現(xiàn)的缺陷被認為適用于浙江海正3個廠區(qū)生產(chǎn)的所有原料藥、中間體和制劑（外沙廠區(qū)、巖頭廠區(qū)和東廠區(qū)）。檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷對在工廠生產(chǎn)的所有原料藥、中間體和制劑均有潛在影響。要求上市許可持有人聯(lián)系相關(guān)國家藥監(jiān)核對其產(chǎn)品是否關(guān)鍵，是否有替代供應(yīng)商，是否在其國內(nèi)有短缺風(fēng)險，從而確定是否在不符合聲明范圍以內(nèi)。

       案例2-2019年浙江海正再次被歐盟警告

       下面是歐盟不合規(guī)報告的關(guān)鍵內(nèi)容翻譯，希望業(yè)界從中汲取教訓(xùn)。

       不合規(guī)的其他活動-活性物質(zhì)：不合規(guī)聲明適用于在建筑物編號E08中生產(chǎn)的下列API（多西紫杉醇三水合物、硼替佐米、氟達拉濱磷酸鹽）。任何細胞**/有害產(chǎn)品的制造，并且不限定于在上述提到的建筑物中或者在任何新的建筑物中生產(chǎn)的細胞**/有害產(chǎn)品，都應(yīng)該接受一次跟蹤檢查來確認。

       不合規(guī)問題性質(zhì)：在檢查中發(fā)現(xiàn)25個缺陷，其中2個關(guān)鍵缺陷和5個主要缺陷。由于在多產(chǎn)品共用設(shè)施中處理非細胞**、細胞**、危險和高活性物質(zhì)的控制措施不足（例如主要在巖頭廠區(qū)的編號為Y36, Y37, Y38, Y39建筑物中，還有東廠區(qū)的E08建筑物中，但是其他建筑物也可能存在類似風(fēng)險，例如巖頭廠區(qū)的編號為Y20, Y33, Y35, Y50的建筑物。）這些建筑物中的交叉污染風(fēng)險沒有被正確識別和控制。檢查中發(fā)現(xiàn)的主要缺陷涉及清潔驗證、純化水監(jiān)控、中間體保持時間驗證、溶媒回收工藝研究等。

       在歐盟發(fā)給浙江海正巖頭廠區(qū)不合規(guī)報告中，還提到如下信息：

       其他不合規(guī)相關(guān)活動-活性物質(zhì)

       不合規(guī)聲明適用于下面建筑物中生產(chǎn)的下列API：建筑物編號Y20（安絲菌素、放線菌素D、紫杉醇、羅米地），建筑物編號Y36（鹽酸伊達比星，吡柔比星，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，鹽酸阿糖胞苷和環(huán)磷酰胺），建筑物編號37（美司那，吉西他濱，克拉屈濱，來那度胺，磷酸氟達拉濱，吉非替尼，哌柏西利和瑞格列尼），建筑物編號38（比卡魯胺，來曲唑，阿那曲唑和達沙替尼），建筑物Y39（吉西他濱鹽酸鹽，克拉屈濱，來那度胺，阿糖胞苷，氟達拉濱和環(huán)磷酰胺），建筑物編號Y33/Y35（硫酸博來霉素，鹽酸多柔比星，絲裂霉素和鹽酸柔紅霉素），建筑物編號50（長春瑞濱，鹽酸多柔比星和表柔比星）。任何細胞**/有害產(chǎn)品的制造，并且不限定于在上述提到的建筑物中或者在任何新的建筑物中生產(chǎn)的細胞**/有害產(chǎn)品，都應(yīng)該接受一次跟蹤檢查來確認。

       案例3-西班牙公司召回奧美拉唑

       2019年7月11日，西班牙藥品和保健品監(jiān)管當(dāng)局發(fā)布了與一批奧美拉唑有關(guān)的警告，截止至8月6日，西班牙制藥公司Farma-Quimica Sur已召回22批產(chǎn)品。此次警告與產(chǎn)品召回主要是由于十幾名嬰兒在服用受污染的奧美拉唑藥物后被診斷出所謂的"狼人綜合癥"。根據(jù)西班牙衛(wèi)生部、消費者事務(wù)部和社會福利部的一份聲明，這批產(chǎn)品被一種治療脫發(fā)的藥物米諾地爾污染。孩子們停止服用奧美拉唑后，病情有所緩解。

       總之，上面這些觸目驚心的案例都告訴我們，在進行藥品這類高活性物質(zhì)生產(chǎn)時，必須嚴格遵循法規(guī)，來規(guī)范的設(shè)計廠房、管理設(shè)施和生產(chǎn)活動，避免嚴重事故發(fā)生。

       參考文獻：

       1- 中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010版

       2- 中國獸藥《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2002版

       3- 中國獸藥《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2020版草案

       4. 西班牙藥品和保健品監(jiān)管局官網(wǎng)

       5-甘肅省衛(wèi)生健康委員會網(wǎng)站信息

       6-浙江海正公告

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。