多年來，由于傳統(tǒng)抗生素的大量使用，近年來細菌耐藥性已成為全球性的公共衛(wèi)生問題。尤其是，細菌之間耐藥基因的傳遞導(dǎo)致了多重耐藥細菌甚至超級細菌的出現(xiàn)，這使人類面臨著不利的局面。
噬菌體概況
噬菌體（bacteriophage）是一類以細菌為寄主的病毒，故也稱為細菌病毒，分為溫和性與烈性噬菌體兩大類。在大多數(shù)的原核生物中都可以發(fā)現(xiàn)噬菌體的存在，目前已有近2900種（株）噬菌體可通過電鏡觀察到，其中大腸桿菌是最深入研究的一種寄主。
噬菌體與傳統(tǒng)的抗生素治療方案相比，在臨床治療上具有更多潛在的優(yōu)勢與價值，包括噬菌體具有高度的寄主特異性、復(fù)制能力、副作用極小和無殘留等特點。
表1 噬菌體區(qū)別于傳統(tǒng)抗生素的特點和臨床價值
國內(nèi)外噬菌體研發(fā)行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀
1.國外噬菌體研發(fā)行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀
美國FDA的“兩次批準(zhǔn)”事件標(biāo)志了世界最大醫(yī)藥市場開放噬菌體監(jiān)管途徑。基于噬菌體藥物的特殊性和安全性，F(xiàn)DA并不要求企業(yè)在臨床申報時提交噬菌體藥物的毒理試驗和動力學(xué)研究數(shù)據(jù)。
圖1 FDA批準(zhǔn)噬菌體相關(guān)臨床試驗
2017年，F(xiàn)DA關(guān)于噬菌體療法的研討會的記錄中提到，將考慮把噬菌體藥物納入類似于**的監(jiān)管方式中，即允許產(chǎn)品在必要時（如出現(xiàn)耐藥性）進行一些噬菌體組成的增改，無需重新進行臨床試驗及申報。若該監(jiān)管方式得以實現(xiàn)，噬菌體將比傳統(tǒng)抗生素更具優(yōu)勢，即成為一種可快速進化以應(yīng)對對原始配方產(chǎn)生抗藥性的細菌藥物。FDA在除常規(guī)監(jiān)管途徑外，已多次向噬菌體藥物提供了綠色通道，以用于緊急情況下的臨床使用。
歐洲EMA認為任何現(xiàn)有的藥物監(jiān)管途徑均不適用于噬菌體治療，需要專門的噬菌體治療監(jiān)管途徑，總體歐洲對噬菌體態(tài)度更加開放和樂觀。歐盟先前已資助了一項跨國噬菌體治療多中心臨床研究計劃（Phagoburn計劃），法國、比利時和荷蘭的科學(xué)家也對感染了綠膿桿菌和大腸桿菌的燒傷患者進行了噬菌體治療的臨床試驗。另從EMA在2015年6月舉行的噬菌體治療應(yīng)用研討會上可以看出，EMA鼓勵藥物開發(fā)商和監(jiān)管機構(gòu)繼續(xù)就監(jiān)管框架如何提供支持與提供適當(dāng)?shù)撵`活性來定義即將進行的噬菌體試驗和研究。
由于監(jiān)管途徑清晰，開放和完善的溝通機制，國外在噬菌體或噬菌體裂解酶領(lǐng)域（屬于酶類生物制藥，監(jiān)管路徑相對清晰）的研發(fā)公司相當(dāng)多。國外噬菌體公司的治療范圍較廣，包括系統(tǒng)性感染、皮膚感染和胃腸道感染等領(lǐng)域。此外，許多公司在合作和融資領(lǐng)域都非?；钴S，并繼續(xù)受到投資者和大型制藥公司的關(guān)注。
表2 歐美國家噬菌體研發(fā)領(lǐng)域公司概況
2.我國行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀
由于國內(nèi)對噬菌體藥物的監(jiān)管法規(guī)尚不完善，因此國內(nèi)尚未開展噬菌體治療的臨床試驗。相比之下，根據(jù)公開信息，目前在國內(nèi)只有大連漢信、菲吉樂科和上海高科等少數(shù)公司在開發(fā)人類噬菌體藥物。此外，除菲吉樂科外，基本沒有研發(fā)進展的披露。下表列出了這些公司的基本情況：
表3 國內(nèi)噬菌體藥物研發(fā)公司概況
噬菌體技術(shù)應(yīng)用發(fā)展方向
1.雞尾酒制劑
嚴(yán)格的宿主特異性是噬菌體治療的優(yōu)勢，但是抗菌譜太窄會導(dǎo)致需要在使用前對細菌進行測試，并且可能會增加細菌對噬菌體的抵抗力，因此噬菌體的臨床應(yīng)用在很大程度上受到了限制，這在單一噬菌體制劑中尤為明顯。
而雞尾酒（由多種不同抗菌譜的噬菌體制成的混合制劑）可以有效地擴展產(chǎn)品的抗菌譜。噬菌體雞尾酒療法已在喬治亞州的Eliava噬菌體治療中心和波蘭Wroclaw的噬菌體治療中心使用了數(shù)十年。近年來許多文獻報道了關(guān)于雞尾酒療法的臨床試驗和動物實驗，大部份試驗結(jié)果表明，這種應(yīng)用噬菌體的方法克服了單個噬菌體抗菌譜窄的缺點，并減少了耐藥性的發(fā)生，具有良好的應(yīng)用價值，是目前噬菌體治療的主要發(fā)展方向之一。
2.聯(lián)合抗生素使用
噬菌體具有與抗生素截然不同的殺菌機制。根據(jù)大量文獻報道，抗生素與噬菌體的聯(lián)合使用可產(chǎn)生協(xié)同作用，恢復(fù)耐藥菌對抗生素的敏感度，并降低耐藥菌的存活率。多項動物實驗的結(jié)果表明，接受抗生素與噬菌體聯(lián)合治療的感染動物存活率遠高于僅接受抗生素治療的動物。這些發(fā)現(xiàn)表明，噬菌體可能更適合與抗生素聯(lián)合使用。此外，與單獨使用噬菌體相比，這種使用方法在給藥前對細菌鑒定的依賴性較小。此外，在臨床試驗方案的設(shè)計中，監(jiān)管機構(gòu)和醫(yī)療機構(gòu)可能更加認可這種藥物定位。
3.基因編輯
近年來，隨著基因編輯，測序，分子生物學(xué)等技術(shù)的飛速發(fā)展，人們可以在遺傳學(xué)水平上對噬菌體進行全面的編輯、解析甚至是合成噬菌體，對噬菌體的了解不再是簡單的生化特性和形態(tài)觀察。目前，CRISPR-Cas，YAC和BRED等許多技術(shù)都可以實現(xiàn)噬菌體編輯。噬菌體宿主譜的擴展或改變可以通過改造遺傳學(xué)達成。
基因編輯還可以賦予噬菌體多種特性，包括控制裂解和復(fù)制的速度以便更好的控制細菌內(nèi)毒素的釋放，和增強噬菌體在生物體內(nèi)的生存能力。但是，由于各國對轉(zhuǎn)基因技術(shù)的態(tài)度不同，在一些國家或地區(qū)，基因編輯噬菌體可能在監(jiān)管途徑和醫(yī)學(xué)接受方面遇到一些挑戰(zhàn)，或者至少需要一些額外的數(shù)據(jù)支持。這也意味著它們的使用可能要遵守更嚴(yán)格的監(jiān)管。
4.噬菌體的活性物質(zhì)
感染末期是噬菌體達到殺菌作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因為它可以通過裂解酶將宿主細菌裂解。內(nèi)溶素(endolysin)可以特異性地作用于細菌細胞壁，是目前應(yīng)用和研究最多的噬菌體裂解酶之一。與噬菌體相比，裂解酶具有易于靶向，細菌抵抗力小，不可增殖等差異。而且，其監(jiān)管途徑也比噬菌體更為明確。
近年來，內(nèi)溶素已被用于預(yù)防和治療各種細菌感染。隨著修飾技術(shù)的進步，以及對裂解酶作用機制和結(jié)構(gòu)的深入研究，裂解酶也有望成為噬菌體一種有價值的應(yīng)用形式。
小結(jié)
綜上所述，隨著全球耐藥菌威脅的加劇，作為一種已久的非主流細菌感染控制方法，噬菌體正逐漸回歸到人們的視線，并有望成為抵抗這種威脅的有力手段。噬菌體療法研發(fā)公司也有望成為下一個投資熱點。在國內(nèi)外專注于噬菌體治療的公司中，盡管治療領(lǐng)域和技術(shù)路線有所不同，但由于噬菌體研發(fā)公司通常具有平臺性質(zhì)，因此它們可以依靠編輯技術(shù)或噬菌體庫來擴展管線和適應(yīng)癥。
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