中藥復方防治阿爾茨海默病的研究現(xiàn)狀

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作者：小泥沙來源：CPhI制藥在線

2020-03-24

目前，盡管大量臨床研究已證實中藥復方防治AD 的療效，但其研究仍存在諸多不足。

阿爾茨海默病( Alzheimer's disease，AD)是以進行性認知功能障礙和行為損害為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，為老年性癡呆癥類型之一。目前國際公認的AD發(fā)病機制有β淀粉樣蛋白級聯(lián)學說、Tau 蛋白異常磷酸化學說、自由基損傷學說、基因突變學說以及炎癥和免疫異常學說、膽堿能神經(jīng)元假說、胰島素假說等多種學說。西醫(yī)對于AD的治療缺乏有效手段，而近年來，中醫(yī)藥防治AD 的研究引起廣泛關(guān)注，有望為患者帶來新的希望。

1、調(diào)控AD 膽堿能系統(tǒng)

膽堿能系統(tǒng)與人類的大腦學習記憶密切相關(guān)，AD 患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)細胞損害嚴重，患者腦組織中膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶( ChAT) 活性明顯減低，而乙酰膽堿酯酶( AchE) 活性卻顯著增強，因此乙酰膽堿含量明顯降低，最終導致以學習記憶減退和認知障礙為主的臨床表現(xiàn)，從而產(chǎn)生癡呆癥狀。所以改善膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能已成為防治AD 研究的重要方法之一。相關(guān)實驗發(fā)現(xiàn)，逍遙散（由柴胡、當歸、白芍、薄荷、茯苓、白術(shù)等中藥組成）能提高氫溴酸東莨膽堿致AD 模型小鼠的ChAT 活性，降低AchE 活力，從而改善AD 模型小鼠的膽堿能功能。金思維(由人參、肉蓯蓉、遠志、郁金等中藥組成) 可提高東莨膽堿導致AD 模型小鼠皮層和海馬組織Ach 含量，降低皮層和海馬組織AchE 活性，從而改善東莨膽堿導致AD 模型小鼠的學習記憶能力。

2、拮抗AD中β 淀粉樣蛋白及高度磷酸化Tau蛋白

研究證明，以Aβ 為主要成分的神經(jīng)元斑塊( SP) 和高度磷酸化Tau 蛋白所導致的神經(jīng)元纖維纏結(jié)( NFT) 是AD 的主要病理表現(xiàn)，所以干預(yù)Aβ 的聚集和Tau 蛋白高度磷酸化是防治AD 的主要措施之一。研究發(fā)現(xiàn)，加減益經(jīng)湯可通過減少GSK－3β活性表達而降低Tau 蛋白相關(guān)位點的磷酸化水平，保護海馬區(qū)神經(jīng)細胞的形態(tài)和功能，預(yù)防阿爾茨海默病的發(fā)展。二至丸(由女貞子、墨旱蓮組成) 能通過延緩Aβ 的生成與神經(jīng)細胞的氧化損害來達到治療AD 作用。扶正祛邪方( 由人參、黃連、川芎組成) 能通過減低Aβ 蛋白的表達，從而增強AD 模型細胞的活性。

3、抑制AD中氧化應(yīng)激及清除自由基

多數(shù)學者認為，在大腦的退化進程中，神經(jīng)元細胞膜上不飽和脂肪酸容易被氧化而產(chǎn)生大量自由基，引發(fā)大量的過氧化脂質(zhì)( LPO) ，其代謝產(chǎn)物中丙二醛(MDA) **最強，極大地影響細胞代謝和正常功能，導致神經(jīng)細胞功能凋亡，從而誘發(fā)AD 的形成。但是機體中存在著許多自由基清除系統(tǒng)，例如超氧化物歧化酶(SOD) 與谷胱甘肽過氧化物酶(GSH－Px)等拮抗氧化系統(tǒng)。因此拮抗氧化應(yīng)激反應(yīng)已成為防治AD的重要措施之一。

加味不忘散(由炙遠志、石菖蒲、人參、茯苓、當歸、白術(shù)、黃連和茯神組成) 能增強chAT 活力降低導致microRNA-30e海馬過表達引起認知功能障礙的SD 大鼠的chAT 活力。六味地黃丸含藥血清可減緩H2O2損傷的PC12細胞LDH 漏出量及MDA 含量，增強細胞SOD 活性，提高細胞抗氧化能力，延緩細胞氧化損傷。自擬清心益智湯(由生黃芪、炒棗仁、地龍、火麻仁、赤芍、益智仁、當歸、桃仁、桂枝和炙甘草組成) 能提高AD 患者SOD的活力，降低MDA 含量，從而改善AD 患者的生活質(zhì)量與認知水平。

4、拮抗AD 神經(jīng)元凋亡

多項研究證實，大腦的神經(jīng)細胞丟失是AD 的主要病理表現(xiàn)之一。AD 的神經(jīng)細胞凋亡機制與Aβ 過度表達、氧化應(yīng)激、半胱天冬酶( Caspase) 激活、細胞周期中諸多因素調(diào)節(jié)異常及能量代謝障礙密切相關(guān)。Bcl－2基因家族是目前廣泛研究的一類神經(jīng)細胞減少相關(guān)基因，其調(diào)控和表達是影響神經(jīng)細胞凋亡的重要因素之一。因此抑制神經(jīng)元凋亡成為防治AD 研究的重要內(nèi)容。

補腦扶神方(由竹節(jié)參、天麻、白果組成) 可以明顯抑制Aβ25－35誘導的AD模型大鼠海馬區(qū)腦損傷，并增加尼氏小體數(shù)量，促進神經(jīng)遞質(zhì)的合成，達到保護腦組織及神經(jīng)元的目的。補腎益智方(由蛇床子、枸杞子、人參、何首烏、牡丹皮和冰片組成) 能修復海馬神經(jīng)元的損傷及丟失，增強海馬注射Aβ25－35致記憶障礙型小鼠的學習記憶能力，對AD 有一定治療作用。

5、抗AD 炎癥反應(yīng)

慢性炎癥過程一直被認為是AD 的神經(jīng)病理學發(fā)病的重要機理之一。在AD 的炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展過程中炎性細胞因子損傷、核轉(zhuǎn)錄因子(NF－κB) 、被激活及膠質(zhì)細胞受到人們廣泛重視。因此抑制炎癥反應(yīng)成為防治AD 研究的重要途徑之一。

補陽還五湯通過拮抗NK－κBP65信號通路影響ICAM－1、VCAM－1 蛋白介導的血管內(nèi)皮炎癥，修復Aβ 誘導的腦微血管內(nèi)皮細胞損傷引起的形態(tài)學改變，對腦微血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生保護作用。補腎方(由熟地黃、山茱萸、山藥、茯苓、巴戟天、五味子、肉蓯蓉、枸杞、杜仲、續(xù)斷組成) 可能通過神經(jīng)炎癥通路發(fā)揮作用治療AD。改良三甲散( 由炙龜板、炙鱉甲、炙地鱉蟲、炙地龍、石菖蒲和制何首烏組成) 含藥腦脊液可以降低JNK磷酸化，延緩炎癥介質(zhì)和細胞因子的釋放，從而減弱激活的BV2 細胞對PC12 細胞的**作用，從而發(fā)揮治療老年癡呆病的作用。

6、改善AD 突觸可塑性

AD 的發(fā)病與突觸可塑性的損傷具有巨大的關(guān)系。大腦突觸結(jié)構(gòu)和功能可塑性的損害是AD 病理進展至關(guān)重要的中心環(huán)節(jié)，同時也是AD 學習記憶能力下降的病理機理之一。因此改善突觸可塑性已成為防治AD 的主要措施之一。研究發(fā)現(xiàn)，中藥復方金思維(由人參、肉蓯蓉、石菖蒲和郁金等組成) 能使AD 模型小鼠神經(jīng)氈內(nèi)的突觸數(shù)量增加，并使神經(jīng)元和突觸結(jié)構(gòu)有不同程度的改善。調(diào)心方( 由黨參、桂枝、石菖蒲、遠志、龍骨、白芍和甘草等組成) 能抑制APP /PS1雙轉(zhuǎn)基因AD 小鼠突觸結(jié)構(gòu)退變和突觸數(shù)量較少，對認知和突觸具有保護作用。

目前，盡管大量臨床研究已證實中藥復方防治AD 的療效，但其研究仍存在諸多不足。如部分復方研究樣本量小，設(shè)計不夠規(guī)范，循證證據(jù)缺乏；部分復方已開展了作用機制研究，但臨床證據(jù)尚不充分；部分臨床療效較好的自擬方因為缺乏規(guī)范化的臨床研究，其推廣應(yīng)用受到限制；部分已經(jīng)過長期臨床驗證的中藥復方，未能按照現(xiàn)代研究規(guī)范，獲得充足的循證證據(jù)，并且機制研究不夠深入等等。所以，我們一方面要充分挖掘并發(fā)揮中醫(yī)藥防治AD 的思維及療效優(yōu)勢，更合理的將不同傳統(tǒng)療法結(jié)合起來運用于臨床，開展多中心、大樣本、長周期的規(guī)范化臨床研究，獲得高規(guī)格證據(jù)；另一方面，要在有效復方療效機理方面做更加深入的研究，在深層次上揭示中藥復方不同成分及配伍之間產(chǎn)生的多靶點效應(yīng)機制，從而形成成熟的中醫(yī)藥防治AD 優(yōu)化療法，為人類有效防治AD 貢獻中國方案。

參考文獻：

[1]屈夏夏,第五永長.中藥復方防治阿爾茨海默病的臨床機理及研究概況[J].遼寧中醫(yī)雜志,2019,46(03):653-656.

[2]楊夢琳,張運輝,伍大華.中藥復方防治阿爾茨海默病的實驗研究概況[J].中醫(yī)藥信息,2019,36(05):117-120.

作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學食品科學與工程學院，食品科學碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。

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