近年來，組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑成為了重要的抗腫瘤藥物開發(fā)方向，伏立諾他（Vorinostat）和Depsipeptide等HDAC抑制劑也已相繼獲批上市。Mocetinostat(MGCD 0103)是MethylGene公司開發(fā)的一款新型具有高口服活性的新型苯甲酰胺類HDAC抑制劑，曾先后獲得了FDA骨髓增生異常綜合征（MDS）和彌漫性大B細(xì)胞淋巴癌的孤兒藥地位。為了滿足臨床研究需求和未來市場需求，多個研究人員對Mocetinostat的工藝進(jìn)行了開發(fā)報道。
圖一 MethylGene公司原研工藝路線
圖一是MethylGene公司關(guān)于Mocetinostat的原研工藝路線。在該路線中，研究人員使用3-乙?；拎ぷ鳛槠鹗荚?，與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛縮合得到中間體3。其次，以4-氨基甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽4為原料，與吡唑-1-甲脒鹽酸鹽在堿性條件下縮合得到胍基中間體6；而后被中間體3環(huán)合得到中間體7；中間體7在堿性條件下水解得到中間體8，最后中間體8與鄰苯二胺縮合即得到目標(biāo)產(chǎn)物Mocetinostat。
該路線雖然成功獲得Mocetinostat，但存在一些不適合規(guī)?；a(chǎn)的缺點，例如，使用的原料吡唑-1-甲脒鹽酸鹽價格較貴；而且中間體6與化合物3環(huán)合步驟的產(chǎn)率僅為52%。因此，有研究人員對其工藝進(jìn)行了進(jìn)一步開發(fā)。
圖二 中國醫(yī)藥工業(yè)研究院報道Mocetinostat工藝路線
我國中國醫(yī)藥工業(yè)研究院報道了圖二所示的工藝路線。與MethylGene公司原研工藝路線不同之處在于，該工藝使用了廉價的尿素替代了吡唑-1-甲脒鹽酸鹽，在與中間體3縮合得到中間體9后，與三氯氧磷反應(yīng)得到氯代產(chǎn)物10；化合物10與4-氨基甲基苯甲酸甲酯發(fā)生親核取代反應(yīng)得到中間體7。中間體7水解后與鄰苯二胺縮合即得到目標(biāo)產(chǎn)物。
該工藝相對原研工藝更具經(jīng)濟(jì)性，操作簡便。但存在使用了甲苯、三氯氧磷等污染性較大的試劑，且未采用匯聚式合成路線，總產(chǎn)率僅為25.8%。
圖三 新型Mocetinostat匯聚式合成工藝
我國研究人員繼而又開發(fā)了新型Mocetinostat匯聚式合成工藝（圖三）。同樣，該工藝首先合成了中間體3；其次，以4-氨基甲基苯甲酸為原料與甲基異硫脲縮合得到中間體6；中間體6與中間體3在碳酸鉀作用下環(huán)合得到中間體8后，與鄰苯二胺縮合即可得到目標(biāo)產(chǎn)物。
該路線總產(chǎn)率達(dá)到了42%，且使用了無酯基保護(hù)的原料11，有效縮短了工藝路線；研究人員使用該路線成功實現(xiàn)了Mocetinostat百克級規(guī)模制備。但其最大的不足在于最后縮合得到產(chǎn)物一步需要使用重蒸的THF，這限制了該工藝工業(yè)化生產(chǎn)使用。
圖四 Mocetinostat新型工藝路線
最近，我國研究人員對Mocetinostat的工藝路線進(jìn)行了再次開發(fā)（圖四）。與圖三路線基本保持一致，最大的不同點在于其最后一步通過篩選使用HBTU替代了CDI縮合劑，避免了THF溶劑的使用，從而更適合規(guī)模化生產(chǎn)。該工藝的總產(chǎn)率達(dá)到了41.2%。
總的來說，新型HDAC抑制劑Mocetinostat的制備工藝經(jīng)過多次改進(jìn)優(yōu)化，日益成熟，為滿足其臨床研究及未來市場的需求提供了有效的保障。
參考文獻(xiàn)：
1. Discovery of N-(2-Aminophenyl)-4-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-ylamino) methyl] benzamide (MGCD0103), an Orally Active Histone Deacetylase Inhibitor，2008；
2. Discovery of Potent, Isoform-Selective Inhibitors of Histone Deacetylase Containing Chiral Heterocyclic Capping Groups and a N?(2-Aminophenyl)benzamide Binding Unit， 2013；
3. MGCD0103 的合成，《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》，2012；
4. MGCD0103 的合成工藝改進(jìn)，《中國藥物化學(xué)雜志》，2013；
5. Mocetinostat( MGCD 0103) 的合成工藝改進(jìn)，《中國藥物化學(xué)雜志》，2019；
6. 專利：WO 2015/006875 A1。
作者簡介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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