【新聞事件】：今天丹麥開始了一個TMPRSS2抑制劑Camostat在新冠病毒感染的臨床試驗。這個試驗招募180位患者，分兩組分別使用一日三次200毫克Camostat和安慰劑。試驗一級終點為生存率和重癥緩解至少改善2點分值（共7點）比例。Camostat已經(jīng)在日本上市用于胰 腺炎的治療，這是胰 腺炎治療的最高劑量。這個臨床的負責人Pöhlmann 說這個藥物是否能達到新冠感染的肺組織是個很大問題，我們只能希望Camostat能夠達到病灶組織。
【藥源解析】：但是從化學(xué)結(jié)構(gòu)和已知藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)看這個藥物能達到肺部的可能性微乎其微，因為這個藥物有兩個豆腐腰。這是一個通過雙酯鏈接起來的分子，其中一個是酚酯。體內(nèi)有大量酯酶所以酯在藥物設(shè)計中通常只是作為前藥或者軟藥的開關(guān)，并不是作為與蛋白結(jié)合的基團使用。只有特殊的酯如二氫吡啶類鈣離子通道阻斷劑才比較穩(wěn)定、因為有一個共軛的氮原子，而酚酯則是另一個極端、很不穩(wěn)定。Camostat即使靜脈滴注血液里也檢測不到原藥、只有一刀兩半的酚和醇?？诜y，所以這個藥物以原藥形式進入肺的可能性不存在。
新冠通過表面S蛋白與肺泡細胞的ACE2受體結(jié)合進入細胞，但首先要經(jīng)過一個叫做TMPRSS2的蛋白酶的水解修飾。TMPRSS2在正常生理環(huán)境下的功能未知，但敲除這個基因似乎沒什么嚴重后果。另外靶向宿主的蛋白產(chǎn)生耐藥的可能性較小，所以這是個比較安全可靠的靶點。因為現(xiàn)在情況緊急所以從頭篩選尋找這個酶的抑制劑遠水不解近渴，而一個老藥Camostat號稱具有TMPRSS2抑制活性。Camostat在體外實驗中確實能在一定程度上抑制新冠病毒進入細胞的速度，但細胞活性一般、EC50大約是10 uM。另外只抑制TMPRSS2活性也還不夠，還需要同時抑制其它能修飾S蛋白的蛋白酶如CatB/L才能徹底阻斷新冠入侵。當然阻斷多少就能緩解重癥轉(zhuǎn)化壓力未知，也可能活性降低10%就有幫助。但因為這個藥物在體內(nèi)幾乎沒有原藥存在，所以沒有可能達到uM級濃度。不過此前在SARS動物實驗中Camostat確實有一定體內(nèi)活性，只是機理未必是抑制TMPRSS2。
可見和其它很多在臨床研究的新冠藥物一樣，這個產(chǎn)品也是危難時刻的背水一戰(zhàn)、成功可能性不大。新冠開始三個月以來已有多個藥物完成了小型臨床、更多的還在臨床中，針對某個疾病這樣短時間大規(guī)模開始臨床試驗史無前例。今天這個臨床試驗離TMPRSS2在新冠病毒修飾的Cell文章發(fā)表僅一個月、而那篇Cell文章也是新冠在武漢爆發(fā)一個月左右就上線了，這速度也是前無古人。這一方面說明新冠的嚴重威脅，另一方面也說明現(xiàn)在我們已經(jīng)積累了很多高質(zhì)量藥物、而基礎(chǔ)研究的各種高新技術(shù)令搞清敵情效率大大提高。
羥氯喹現(xiàn)在被報以最大希望，但根據(jù)已有數(shù)據(jù)看這個藥成功幾率也很有限，所以探索其它機理非常重要。羥氯喹的機理之一是影響ACE2的蛋白修飾所以抑制新冠進入細胞。另一個針對ACE2的藥物、APEIRON 的游離ACE2制劑APN01也今天開始二期臨床。最近有研究顯示ACE2是干擾素激活基因，即如果細胞反擊新冠入侵合成干擾素會增加ACE2的表達、可能為新冠開更多窗口。所以阻斷ACE2或TMPRSS2對于以后與免疫療法的組合戰(zhàn)略上非常重要，但Camostat本來就不高的體外活性因為代謝問題能有多少轉(zhuǎn)化成體內(nèi)療效實在前景不容樂觀。APN01是新冠S蛋白的陷阱，細胞實驗中已經(jīng)顯示很好活性、機理上也更靠譜，可能會成為未來組合療法支柱。
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