4月20日，Alexion宣布計(jì)劃啟動一項(xiàng)針對單克隆抗體Ultomiris（ravulizumab）用于因COVID-19住院的重癥或急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）成人患者治療的全球性三期臨床研究。該研究計(jì)劃發(fā)布前，美國FDA對Alexion申請Ultomiris作為重癥COVID-19患者的IND進(jìn)行了快速審查，并接受了其申請。
從今年5月開始，該研究預(yù)計(jì)在確診病例多的國家/地區(qū)招募約270例患者，評估Ultomiris對患者生存、需要機(jī)械通氣時間和住院時間的影響。研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)是在治療第29天的患者生存。次要終點(diǎn)指標(biāo)將評估對機(jī)械通氣、充氧、重癥監(jiān)護(hù)病房住院和住院時間以及安全性等方面的需求。
研究參與者將按2:1的比例隨機(jī)接受Ultomiris或最佳支持治療。Ultomiris組的患者將在第1天接受基于體重的藥物負(fù)荷劑量（體重40-60kg的患者用藥劑量為2400mg；60-100kg患者為2700mg；≥100kg患者為3000mg）。第5、10、15天的后續(xù)劑量將減少，但也將基于體重（40-60kg的患者為600mg；60kg或以上的患者為900mg）。研究期間，所有患者將繼續(xù)按照標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)院治療方案接受藥物療法和干預(yù)措施。在為期4周的治療期后，將進(jìn)行3個月的安全跟蹤監(jiān)測。
進(jìn)行3期臨床的決定是基于以下兩項(xiàng)證據(jù)：1）已發(fā)表的臨床前數(shù)據(jù)表明，抑制末端補(bǔ)體可以降低病**肺炎動物模型中的細(xì)胞因子和趨化因子水平，并顯著減少肺部炎癥和病理情況；2）補(bǔ)體生物標(biāo)志物的升高和患者通過同情用藥接受Soliris（eculizumab，依庫珠單抗）治療的初步研究顯示出有希望的臨床證據(jù)表明，補(bǔ)體抑制可以改善冠狀病毒介導(dǎo)的肺損傷。
盡管新型冠狀病毒是外在侵入者，但往往是患者自身無法抵抗病毒的免疫反應(yīng)造成了最具破壞性傷害，甚至導(dǎo)致死亡。免疫系統(tǒng)的一個特定部分，稱為補(bǔ)體，已被證明會在其他類型的冠狀病毒中引起身體損害。
Ultomiris是第一種也是目前唯一一種長效C5補(bǔ)體抑制劑，該藥通過抑制終末補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)中的C5蛋白起作用，后者是人體免疫系統(tǒng)的一部分。當(dāng)以不受控制的方式激活時，補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)過度，導(dǎo)致身體攻擊自身的健康細(xì)胞，引發(fā)PNH、溶血尿毒綜合征（aHUS）、抗乙酰膽堿受體（AchR）和抗體陽性重癥肌無力等嚴(yán)重罕見病。
Ultomiris是Soliris的升級版，在臨床研究中，Ultomiris每8周輸注一次與Soliris每2周輸注一次治療在全部11個終點(diǎn)方面均達(dá)到了非劣效性。Ultomiris已在美國、歐盟和日本獲批上市，用于治療陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿（PNH）的成年患者，并在美國用于非典型aHUS，抑制該疾病成年和小兒（一個月及以上）患者的補(bǔ)體介導(dǎo)的血栓性微血管病（TMA）。
今年2月，Alexion已開展與美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部生物醫(yī)學(xué)高級研究與發(fā)展局（BARDA）、國防部和政府內(nèi)部的合作，并提供了Soliris作為COVID-19感染和嚴(yán)重肺炎患者的實(shí)驗(yàn)性緊急治療方法。盡管沒有臨床數(shù)據(jù)支持末端補(bǔ)體在冠狀病**肺炎中的作用，但Alexion認(rèn)為該藥在嚴(yán)重肺炎或急性呼吸道冠狀病毒感染的患者ARDS中的潛力療效具有臨床前科學(xué)依據(jù)。同時，根據(jù)ClinicalTrials.gov網(wǎng)站信息，一項(xiàng)針對Soliris的小型研究（NCT04288713）正在研究該藥用于COVID-19患者的死亡率、重癥監(jiān)護(hù)時間以及呼吸機(jī)的使用時間。
迄今為止，醫(yī)療保健專業(yè)人員陸續(xù)匯總約100例已接受終末補(bǔ)體抑制治療的COVID-19肺炎患者的數(shù)據(jù)。Alexion認(rèn)為，這些報(bào)道結(jié)果值得通過進(jìn)一步可控的試驗(yàn)證明，并探討Ultomiris導(dǎo)致的C5抑制作用的影響，建立支持終末補(bǔ)體在冠狀病**肺炎中治療作用的臨床證據(jù)。
如果在對照臨床試驗(yàn)中證明Ultomiris具有治療COVID-19的嚴(yán)重呼吸道并發(fā)癥的作用，則可能會大大增加對C5抑制劑的需求。Alexion也聲明，Ultomiris是由基因工程蛋白質(zhì)組成的復(fù)雜大分子，需要通過高度復(fù)雜的過程在活細(xì)胞中制造，但公司已經(jīng)采取了旨在降低潛在供應(yīng)中斷風(fēng)險(xiǎn)的積極措施，同時保持嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
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