近日，美國FDA在"Orbis計劃"框架下批準了西雅圖遺傳學公司（Seattle Genetics公司）旗下的HER2特異性抑制劑Tukysa（tucatinib）的上市申請，與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)用，用于手術(shù)無法切除或轉(zhuǎn)移性經(jīng)治晚期HER2陽性乳腺癌成人患者的治療。這是FDA在"Orbis計劃"框架下批準的首個新分子實體，對"Orbis計劃"的實施和乳腺癌的治療來說都具有"里程碑"意義。
一．關(guān)于Tukysa（tucatinib）
圖一 Tukysa（tucatinib）結(jié)構(gòu)式
Tukysa（tucatinib，結(jié)構(gòu)式見圖一）是一種小分子口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對HER2具有優(yōu)秀的靶向選擇性。2019年曾被FDA授予突破性療法資格（BTD），與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)聯(lián)用，用于治療接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1（ado-trastuzumab emtansine）治療的局部晚期、不可切除性或轉(zhuǎn)移性（包括伴有腦轉(zhuǎn)移）HER2陽性乳腺癌患者。
以往的研究證實，Tucatinib不論是作為單一療法還是與化療或其他HER2靶向藥物聯(lián)用，均具有較為優(yōu)秀的抗癌活性。除了獲得突破性療法資格，該藥物還曾獲得快速通道資格、孤兒藥資格，進展一致被業(yè)界看好。
圖二 無進展生存期（PFS）數(shù)據(jù)
此次FDA對Tucatinib的上市批準，主要是基于Seattle Genetics公司開展的一項涉及612例HER2陽性晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床試驗優(yōu)秀結(jié)果，這些患者入組前腦轉(zhuǎn)移率達48%。試驗結(jié)果顯示，Tucatinib-曲妥珠單抗-卡培他濱聯(lián)合用藥組的PFS為7.8個月，高于安慰劑-曲妥珠單抗-卡培他濱組（5.6個月）。對于中位總生存期（OS），Tucatinib組為21.9個月，而對照組僅為17.4個月?；谶@一優(yōu)秀的數(shù)據(jù)，Tucatinib目前也已經(jīng)向歐洲藥品管理局（EMA）申請上市。
二．關(guān)于"Orbis計劃"
FDA指出，此次Tukysa（tucatinib）的上市批準，是"Orbis計劃"框架下首次批準新分子實體（NME）。"Orbis計劃"是2019年9月由FDA腫瘤卓越中心領(lǐng)銜發(fā)起的針對腫瘤產(chǎn)品的國際共同提交和審批協(xié)作框架。Orbis在拉丁文中含有"地球、眼睛"的意思，首次加入的機構(gòu)包括美國FDA、澳大利亞TGA、加拿大衛(wèi)生部。此次批準Tukysa（tucatinib），也是FDA首次與新加坡和瑞士的監(jiān)管機構(gòu)合作。
創(chuàng)新腫瘤藥品通常會在美國優(yōu)先上市，在其他國家上市則一般會在幾年之后?？紤]到全球多中心臨床試驗是目前臨床試驗開展的大趨勢，未來的新藥研發(fā)可能會受益于一個全球通用的治療新標準的建立。同時，收集全球臨床數(shù)據(jù)也有利于新藥開發(fā)的可靠性和縮短藥物開發(fā)的時間。此次Tucatinib的新藥申請從獲得優(yōu)先審評資格到獲得批準只花了2個月，比預定時間提前了4個月，顯示了"Orbis計劃"的優(yōu)越性。
三．關(guān)于HER2陽性乳腺癌靶向藥
乳腺癌藥物一般可以分為：HER2陽性藥物、HER2陰性藥物（例如帕博西尼、拉帕替尼、依維莫司、阿貝西尼等）、三陰性乳腺癌藥物（如Tencentriq）。其中HER2陽性乳腺癌靶向藥是最重要的一類乳腺癌藥物，目前上市的包括：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1、拉帕替尼、來那替尼和吡咯替尼。
在這些上市的HER2陽性乳腺癌靶向藥中，曲妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗、吡咯替尼進入了我國2020年新醫(yī)保目錄，吡咯替尼也被稱作口服赫賽汀，在2018年上市，為我國自主研發(fā)的創(chuàng)新藥。
全球乳腺癌發(fā)病率近年來一直呈上升趨勢。我國雖然不是乳腺癌的高發(fā)國家，但我國近年來乳腺癌發(fā)病率的增長速度高出高發(fā)國家1-2個百分點，情況也不容樂觀。HER2陽性乳腺癌做為乳腺癌最大的一類，其靶向藥物研發(fā)的重要性可見一斑。Tucatinib的獲批給HER2陽性乳腺癌帶來了新的希望，同時，該藥物做為"Orbis計劃"框架下批準的首個新分子實體，對全球藥物審批來說也具有重要意義。
參考文獻：
1. EMA Validates Seattle Genetics' Marketing Authorization Application for Tucatinib for Patients with Locally Advanced or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer；
2. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-new-drug-under-international-collaboration-treatment-option-patients-her2；
3. Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. The New England Journal of Medicine。
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