如果不是這場(chǎng)疫情，可能很多人一生都不會(huì)如此的關(guān)注藥物臨床進(jìn)展...我們對(duì)瑞德西韋、阿比多爾、羥氯喹等寄予厚望的同時(shí)，也見(jiàn)證了連花清瘟、血必凈所帶來(lái)的意想不到。然而，到底一個(gè)產(chǎn)品的臨床信息好不好，抑或其臨床前數(shù)據(jù)曾暴露出什么，我們到底應(yīng)該用怎樣的試驗(yàn)方案去驗(yàn)證？今天最常聽(tīng)到見(jiàn)到的“隨機(jī)、雙盲、對(duì)照”試驗(yàn)，很多人還是云里霧里，了解不夠透徹，有必要再客觀寫(xiě)一次。

       隨機(jī)化原則

       Q1：什么是隨機(jī)化？為何要設(shè)置？

       隨機(jī)化，指每個(gè)受試對(duì)象以相同的概率分配到預(yù)先設(shè)定的幾個(gè)處理組中。隨機(jī)化是統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷的理論基礎(chǔ)，它可以保證各處理組的受試對(duì)象在各種已知的或未知的特征方面相同或相近，即保證非處理因素均衡一致。此外，隨機(jī)化原則還可以避免研究者主觀因素對(duì)試驗(yàn)分組的干擾。違背隨機(jī)化原則，會(huì)認(rèn)為的夸大或縮小組間的差別，給試驗(yàn)結(jié)果帶來(lái)偏倚，這是用統(tǒng)計(jì)方法不能彌補(bǔ)的，得出的結(jié)論也必然是錯(cuò)誤的。

       Q2：隨機(jī)試驗(yàn)都有哪些類型？

       隨機(jī)化按分組的方法很多，普通的抽簽法、拋幣法或擲骰子法等是最簡(jiǎn)單的隨機(jī)化方法。在新藥研究試驗(yàn)中隨機(jī)化一般是通過(guò)隨機(jī)數(shù)實(shí)現(xiàn)的。獲得隨機(jī)數(shù)的方法一般有兩種，即隨機(jī)數(shù)字表和計(jì)算機(jī)的隨機(jī)數(shù)發(fā)生器。

       完全隨機(jī)分組法

       即將每個(gè)受試對(duì)象簡(jiǎn)單的按隨機(jī)數(shù)字分配在各個(gè)試驗(yàn)組。例如，將20只小鼠隨機(jī)分配到A組和B組。

       隨機(jī)化區(qū)組法

       完全隨機(jī)分組法雖然簡(jiǎn)單易行，但有可能造成各試驗(yàn)組間年齡、性別、病情輕重分布等因素不均衡。尤其是在樣本量不太大時(shí)，某些非處理因素可能對(duì)結(jié)果影響很大，則需要按非處理因素的水平進(jìn)行分層，使得每層內(nèi)受試對(duì)象的非處理因素回評(píng)非常接近或相同，并對(duì)每個(gè)層內(nèi)的研究對(duì)象按處理因素進(jìn)行隨機(jī)分組，這種方法稱為分層隨機(jī)化，層也成為了區(qū)組，故分層隨機(jī)化也成為了隨機(jī)區(qū)組。在大多數(shù)研究的隨機(jī)區(qū)組中，每個(gè)區(qū)組的觀察對(duì)象數(shù)是相等的，并成為區(qū)組大小。

       例如，為了保證試驗(yàn)組和對(duì)照組動(dòng)物的性別比例一致，需要分別對(duì)雄性和磁性動(dòng)物進(jìn)行隨機(jī)分組。再如，在多中心臨床試驗(yàn)中，應(yīng)保證每個(gè)中心的試驗(yàn)組和對(duì)照組的病例數(shù)相等，所以受試者要按中心分層進(jìn)行隨機(jī)分組；如果患者的入組率不大，從開(kāi)始試驗(yàn)到所有病例入組完畢需要半年以上，就需要按區(qū)組隨機(jī)，使統(tǒng)一區(qū)組的對(duì)象入組時(shí)間非常接近并且試驗(yàn)組和對(duì)照組的病例數(shù)相等，以抵消季節(jié)因素的影響，提高試驗(yàn)組的均衡性。

       盲法原則

       Q1：什么是盲法？為何要設(shè)置？

       對(duì)于受試者所實(shí)施的處理因素，研究者包括資料分析者和（或）受試者并不知道，即為盲法。

       盲法，是避免來(lái)自研究者或受試者的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚的最有效手段；對(duì)于憑主觀判斷有效性和安全性的計(jì)分指標(biāo)或半定量指標(biāo)（如病理學(xué)描述），原則上應(yīng)采用盲法。另外，對(duì)于試驗(yàn)周期較長(zhǎng)的試驗(yàn)，常習(xí)慣性偏愛(ài)治療組動(dòng)物（如膳食和照顧態(tài)度不均衡），長(zhǎng)期積累可能會(huì)造成明顯效應(yīng)，采用盲法則可抵消這種影響。

       Q2：盲法試驗(yàn)都有哪些類型？

       簡(jiǎn)而言之，盲法可分為開(kāi)放、單盲、雙盲，3大類。

       開(kāi)放

       一種不設(shè)盲的實(shí)驗(yàn)方法。參與試驗(yàn)的所有人，包括受試對(duì)象、研究者、醫(yī)護(hù)工作者、檢查員、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計(jì)分析工作者都知道受試對(duì)象接受的是何種處理。在開(kāi)放試驗(yàn)中，由于所有人都知道盲底，故主觀因素的影響比較大，試驗(yàn)結(jié)果的偏倚也相對(duì)較大。因此，只有在無(wú)法設(shè)盲的情況下才會(huì)進(jìn)行開(kāi)發(fā)試驗(yàn)。為了將偏倚盡可能的縮小，研究者也參與評(píng)價(jià)療效和安全性的醫(yī)護(hù)工作者最好不同，使參與評(píng)價(jià)的人員在評(píng)判過(guò)程中處于盲態(tài)。

       單盲

       一種規(guī)定受試對(duì)象不知道處理因素的試驗(yàn)，而研究者、醫(yī)護(hù)工作者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計(jì)分析工作者可以知道盲底，即除了受試對(duì)象不知道接受何種處理，其他參與試驗(yàn)的人員都知道。

       單盲消除了受試對(duì)象心理因素的主觀影響，能夠客觀的反映藥物的療效和安全性。在實(shí)際工作中，參與藥物療效和安全性評(píng)價(jià)的醫(yī)護(hù)工作者往往就是研究者本人，研究者能直接了解藥物的作用，但同時(shí)，也容易造成研究者對(duì)藥物作用產(chǎn)生主觀偏倚。因此，參與療效觀察和進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的人員應(yīng)該持有客觀的態(tài)度。

       雙盲

       指試驗(yàn)中受試對(duì)象、研究者、參與藥物療效和安全性評(píng)價(jià)的醫(yī)護(hù)工作者、監(jiān)察員、數(shù)據(jù)管理人員及統(tǒng)計(jì)分析人員都不知道治療分配程序，即不知道某一受試者接受那種處理。有些研究者為了獲得所預(yù)期的試驗(yàn)結(jié)果而任意選擇或挑選病例，修改病例報(bào)告表，如果使用雙盲則能避免這種弊端，從而將偏倚降到最低。

       PS：更為深入的還有三盲，是指在雙盲的基礎(chǔ)上，對(duì)研究的資料收集者、分析者進(jìn)一步設(shè)盲，以最大程度上控制信息偏倚。

       對(duì)照原則

       Q1：什么是對(duì)照？為何要設(shè)置？

       對(duì)照，是指對(duì)受試對(duì)象不施加處理因素的狀態(tài)。設(shè)置對(duì)照組，是為受試新藥提供比較的參比值，這對(duì)結(jié)論起著至關(guān)重要的作用；只有設(shè)立了對(duì)照組，才能消除非處理因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，把處理因素的效應(yīng)充分顯露出來(lái)，這是控制系統(tǒng)誤差的基本措施。

       例如，在臨床觀察中，患者的診斷必須準(zhǔn)確可靠，年齡、性別、病情、體質(zhì)等因素也應(yīng)力求一致。這樣非處理因素所引起的誤差就能得到相應(yīng)的減少或抵消，如果試驗(yàn)組與對(duì)照組之間出現(xiàn)的試驗(yàn)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，便可歸結(jié)為處理因素效應(yīng)間的差別。

       Q2：對(duì)照試驗(yàn)都有哪些類型？

       空白對(duì)照

       指不給與任何處理的對(duì)照，可忽略安慰劑效應(yīng)，直接比較處理組和非處理組的客觀結(jié)果，也稱作無(wú)治療對(duì)照?？瞻讓?duì)照主要用于觀察試驗(yàn)結(jié)果是否屬于正常狀態(tài)。

       例如，研究某生物制劑能否提高機(jī)體的免提能力，可篩選一批志愿者，隨機(jī)分成試驗(yàn)與空白對(duì)照兩組，通過(guò)觀察測(cè)定某項(xiàng)反映機(jī)體免疫能力的指標(biāo)，比較兩組指標(biāo)的差異。

       溶劑、賦形劑對(duì)照或臨床安慰劑對(duì)照

       是指與受試藥物盡可能相似的無(wú)效制劑的比較。

       例如，試驗(yàn)組動(dòng)物注射藥物，對(duì)照組動(dòng)物注射無(wú)藥理作用的溶劑或賦形劑；又如，研究某減肥藥物是否確實(shí)具有減肥作用時(shí)，可以用無(wú)減肥作用又對(duì)人體沒(méi)有危害的物質(zhì)如淀粉作為安慰劑進(jìn)行對(duì)照，然后對(duì)兩組的療效進(jìn)行比較。

       陽(yáng)性對(duì)照

       采用已知的有效藥物作為對(duì)照。陽(yáng)藥理性對(duì)照藥物必須是療效肯定、醫(yī)務(wù)界公認(rèn)、最有權(quán)威、藥典中收載的藥物。此外，陽(yáng)性對(duì)照原則上應(yīng)選用已知的對(duì)所研究的適應(yīng)癥最為有效和安全的藥物。

       如果陽(yáng)性對(duì)照藥物和受試藥物在外觀上有所差異，而且這種差異無(wú)法克服，為保證雙盲的原則常用雙模擬技巧，即在試驗(yàn)準(zhǔn)備階段中，將受試藥物和陽(yáng)性對(duì)照藥物都制作安慰劑，每位受試者都服用兩種藥物，其中一種為受試藥物，另一種為安慰劑。

       標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照

       利用正常值、理論值、經(jīng)驗(yàn)值或規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)值作為對(duì)照。

       例如，在研究某藥物的安全性時(shí)，可將服藥后的生理、生化指標(biāo)與正常值進(jìn)行比較。

       劑量-反應(yīng)對(duì)照

       將受試藥物設(shè)計(jì)成幾個(gè)劑量，受試者隨機(jī)分入各個(gè)劑量組，然后觀察結(jié)果，這就是劑量-反應(yīng)對(duì)照，主要用于研究劑量和療效或者不良反應(yīng)間的關(guān)系。

       劑量-反應(yīng)對(duì)照有助于回答給藥方案中采用的劑量是否合適，劑量過(guò)小或過(guò)大都會(huì)影響療效或產(chǎn)生不良發(fā)反應(yīng)。獲得最優(yōu)劑量常是劑量-反應(yīng)對(duì)照的目的之一。當(dāng)兩個(gè)劑量組的療效具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異時(shí)，應(yīng)選用療效較好的劑量，如果沒(méi)有用雞血差異，應(yīng)選用較低劑量。

       模型對(duì)照

       臨床前藥效學(xué)試驗(yàn)中需要制備動(dòng)物疾病模型。為證明模型的可靠性，需設(shè)置模型或手術(shù)對(duì)照組。

       例如，在進(jìn)行某降壓藥研究時(shí)，可以制備腎性高血壓動(dòng)物模型，將成功的高血壓模型動(dòng)物隨機(jī)分為模型對(duì)照組和治療組，治療一段時(shí)間后通過(guò)比較兩組的血壓差異來(lái)衡量受試藥物的療效。

       自身對(duì)照

       有些情況下，為了排除個(gè)體差異的影響可采用自身對(duì)照設(shè)計(jì)，這是一種在同一受試者的不同時(shí)間、不同部位或不同器官進(jìn)行對(duì)照的方法。

       一般情況下，組神對(duì)照笑出了個(gè)體差異的感染，可獲得較高的統(tǒng)計(jì)效率。例如受試對(duì)象服用降壓藥前后的血壓變化。

       歷史對(duì)照

       是使用研究者本人或他過(guò)去的研究結(jié)果與受試藥物進(jìn)行對(duì)照的比較，歷史對(duì)照要特別注意比較資料之間是否具有可比性。如果某種疾?。ㄈ绨┌Y）治療過(guò)程中的非處理因素（如生活條件、心理、一般藥物治療）不易影響其療效，且誤診率低，評(píng)價(jià)療效指標(biāo)（如生存率、病死率等）相當(dāng)穩(wěn)定，則可進(jìn)行歷史對(duì)照。

       小結(jié)

       在看過(guò)以上“隨機(jī)、雙盲、對(duì)照”試驗(yàn)的基本原理和基本內(nèi)容后，再反過(guò)來(lái)看疫情至今，國(guó)內(nèi)外對(duì)品種的“客觀評(píng)價(jià)”，自然會(huì)有不同的滋味。不同的標(biāo)準(zhǔn)、不同的方法、不同的研究者，很容易給出不同的結(jié)論，然而，我們?nèi)绾蝸?lái)面對(duì)所謂權(quán)威給出的結(jié)論，那就要看其結(jié)論來(lái)源的邏輯性是否清晰，是否使用了當(dāng)前科研工作最能接受的方案，以及權(quán)威結(jié)論的背后是否僅僅秉持著科學(xué)和倫理。
 

       參考：

       書(shū)籍《新藥研究與評(píng)價(jià)概論》. 李曉輝/杜冠華

       NMPA《藥品注冊(cè)管理辦法》

       CDE《新藥臨床前毒理藥理學(xué)研究指導(dǎo)原則》

       FDA-and-Clinical-Drug-Trials--A-Short-History

       “NATURAL HISTORY” CLINICAL TRIALS: AN ENDURING CONTRIBUTION TO MODERN MEDICAL PRACTICE. https://sci-hub.se/10.1016/s0065-3233(01)56001-5

       https://www.nndb.com/

       https://www.britannica.com