在之前的文章中，我們介紹過(guò)政策壁壘較高的**用藥；而吸入制劑則屬于技術(shù)壁壘較大的劑型，最初涉足這一領(lǐng)域的藥企相對(duì)較少；隨著國(guó)內(nèi)環(huán)境污染加重，呼吸系統(tǒng)疾病增多，更多企業(yè)開(kāi)始統(tǒng)籌布局吸入制劑，或者采取重點(diǎn)品種突破的方式切入此細(xì)分行業(yè)。

       吸入制劑是藥物溶解或分散于合適介質(zhì)中,經(jīng)特殊的給藥裝置, 以蒸氣或氣溶膠形式直接進(jìn)入呼吸道遞送至肺部發(fā)揮局部或全身治療作用的一種藥物劑型, 它可以快速、直接地提高藥效，降低了給藥劑量，減少了藥物的不良反應(yīng),是支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等呼吸系統(tǒng)疾病的首選治療藥物，另外吸入制劑在耳鼻喉科、外科（吸入**劑）、心內(nèi)科也常常會(huì)用到。

       吸入制劑根據(jù)其裝置的區(qū)別一般分為定量吸入氣霧劑MDI（Metered-dose inhaler）、粉霧劑DPI（Dry powder inhaler）、霧化吸入溶液（NEB）以及吸入噴霧劑等。本文主要以呼吸系統(tǒng)的吸入制劑用藥為例介紹國(guó)內(nèi)市場(chǎng)吸入制劑的發(fā)展和競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)。

       呼吸系統(tǒng)疾病為國(guó)內(nèi)第二大疾病，僅次于心腦血管疾病，呼吸系統(tǒng)疾病分為急性呼吸系統(tǒng)疾病和慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其中慢性疾病包括哮喘以及慢性阻塞性肺疾病（COPD）等，占比近1/3,是僅次于糖尿病和心血管疾病的第三大重大慢性病領(lǐng)域，也是國(guó)內(nèi)居民第三大死因，非常需要引起重視。全球呼吸系統(tǒng)疾病用藥主要為化藥吸入制劑，劑型以氣霧劑和粉霧劑為主，主要用藥為ICS(布地奈德和氟替卡松等)和支氣管擴(kuò)張劑(以沙美特羅、福莫特羅、沙丁胺醇和噻托溴銨為代表)單方及復(fù)方制劑等（詳見(jiàn)表2）。具體分類詳見(jiàn)表1：

       表1 呼吸系統(tǒng)常用藥物分類

       表2 全球呼吸系統(tǒng)用藥主要品種

       吸入制劑的技術(shù)壁壘

       1-研發(fā)壁壘：吸入制劑是藥物學(xué)、吸入動(dòng)力學(xué)、顆粒動(dòng)力學(xué)、流體力學(xué)、表面科學(xué)和吸入器設(shè)計(jì)加工等多種技術(shù)的結(jié)合，研發(fā)難度極大。對(duì)于多數(shù)吸入制劑，本身又是一種藥械合一的特殊制劑，對(duì)藥械的聯(lián)動(dòng)性要求很高，因此合適的吸入裝置是研發(fā)的核心，藥品與器械的組合方式需充分合理；另外從工藝處方方面考慮，原輔料的粒徑、分散狀態(tài)、與載體的比例和結(jié)合方式以及水分和環(huán)境濕度的控制等都是影響藥物療效的關(guān)鍵因素。此外對(duì)于定量吸入氣霧劑（MDI），還必須要保證給藥裝置每一次釋放的劑量都相對(duì)穩(wěn)定。從另外一個(gè)成本角度來(lái)講，生產(chǎn)過(guò)程所用的無(wú)菌設(shè)備以及生產(chǎn)檢測(cè)的設(shè)備成本都較高，這也是制約多數(shù)仿制企業(yè)的因素之一。

       2- 臨床試驗(yàn)和審批壁壘：吸入制劑臨床BE試驗(yàn)較復(fù)雜，以FDA為例，F(xiàn)DA批準(zhǔn)吸入制劑仿制藥的要求是處方和裝置與原研相似、全身試驗(yàn)等同、體外暴露PK等同和臨床療效相同四項(xiàng)同時(shí)滿足才能確定生物等效性，藥械合一聯(lián)合申報(bào)。而在國(guó)內(nèi)，長(zhǎng)期以來(lái)則沒(méi)有成熟的吸入制劑BE評(píng)審原則，2019年8月2日，CDE才發(fā)布了《經(jīng)口吸入制劑仿制藥藥學(xué)和人體生物等效性研究指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，該指導(dǎo)原則提出了仿制藥吸入制劑在人體生物學(xué)等效研究評(píng)價(jià)中，在體外藥學(xué)質(zhì)量一致的前提下，一般需通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)研究（PK-BE研究）和藥效動(dòng)力學(xué)研究（PD-BE研究）或臨床終點(diǎn)研究評(píng)價(jià)人體生物等效性（仿藥與原研的一致性）；若僅通過(guò)PK-BE研究評(píng)價(jià)人體生物等效性，則需進(jìn)一步證實(shí)本品藥代動(dòng)力學(xué)和局部遞藥等效性之間具有線性關(guān)系。

       3-專利障礙：國(guó)外原研產(chǎn)品不僅在制劑和裝置方面進(jìn)行了核心的專利布局，還在輔料等方面進(jìn)行了相關(guān)專利布局。例如葛蘭素史克（GSK）在其核心產(chǎn)品舒利迭和輔舒酮中就設(shè)置了多重專利，在輔料選擇應(yīng)用以及給藥裝置的藥物包、氣霧劑容器的閥、帶有劑量計(jì)數(shù)器的配器及其劑量指示裝置、動(dòng)作裝置的動(dòng)作指示器等核心產(chǎn)品構(gòu)造上，都有詳細(xì)的專利保護(hù)。

       國(guó)外藥企及產(chǎn)品

       阿斯利康（AZ）、葛蘭素史克（GSK）、勃林格殷格翰（BI）三大跨國(guó)藥企是全球吸入制劑三大龍頭企業(yè),目前全球呼吸領(lǐng)域吸入制劑的重磅產(chǎn)品基本上被三大龍頭企業(yè)所壟斷(表3)。

       在國(guó)內(nèi)，超過(guò)90%的市場(chǎng)長(zhǎng)期由阿斯利康、葛蘭素史克、勃林格殷格翰三大跨國(guó)藥企占據(jù)，國(guó)內(nèi)能與之競(jìng)爭(zhēng)的企業(yè)及產(chǎn)品較少。

       表3 全球吸入制劑重磅產(chǎn)品

       阿斯利康(AZ)

       阿斯利康（AZ）是全球知名的制藥企業(yè)，在17個(gè)國(guó)家均設(shè)立生產(chǎn)基地，在六大治療領(lǐng)域包括腫瘤、消化、呼吸、**、心血管、中樞神經(jīng)等均有核心產(chǎn)品，其在呼吸領(lǐng)域有多款重磅吸入制劑產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)注冊(cè)：布地奈德福莫特羅粉吸入劑（信必可）、布地奈德（普米克都保、普米克氣霧劑和霧化用普米克混懸液（普米克令舒））、硫酸特布他林霧化吸入溶液（博利康尼）、富馬酸福莫特羅吸入粉霧劑（奧克斯都保）等，在全國(guó)占據(jù)四成以上的市場(chǎng)份額。

       圖1 阿斯利康(AZ)在國(guó)內(nèi)注冊(cè)的呼吸系統(tǒng)用吸入制劑（來(lái)源：NMPA藥品數(shù)據(jù)庫(kù)）

       葛蘭素史克（GSK）

       葛蘭素史克是規(guī)模較大的跨國(guó)制藥企業(yè)之一，抗感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸和胃腸道/代謝四大醫(yī)療領(lǐng)域是其強(qiáng)項(xiàng)，另外葛蘭素史克在**領(lǐng)域和抗腫瘤藥物方面也雄居行業(yè)榜首。

       葛蘭素史克（GSK）在國(guó)內(nèi)注冊(cè)的吸入制劑品種主要為年銷售額超10億的沙美特羅/替卡松（舒利迭）、銷售額過(guò)億的硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑（萬(wàn)托林）、丙酸氟替卡松吸入氣霧劑/丙酸氟替卡松霧化吸入用混懸液（輔舒酮）以及烏美溴銨/維蘭特羅吸入粉霧劑（歐樂(lè)欣）和氟替美維吸入粉霧劑（全再樂(lè)）等。

       圖2 葛蘭素史克(GSK)在國(guó)內(nèi)注冊(cè)的呼吸系統(tǒng)用吸入制劑（來(lái)源：NMPA藥品數(shù)據(jù)庫(kù)）

       勃林格殷格翰（BI）

       勃林格殷格翰（BI）是全球大型的私有制藥企業(yè)，主要的研究領(lǐng)域包括：免疫及呼吸疾病、心血管及代謝疾病、中樞神經(jīng)疾病、腫瘤等。

       BI在國(guó)內(nèi)注冊(cè)的吸入制劑品種主要有吸入用異丙托溴銨溶液/異丙托溴銨氣霧劑（愛(ài)全樂(lè)）、噻托溴銨粉吸入劑（思力華）、吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液（異丙托溴銨/沙丁胺醇（可必特））、噻托溴銨奧達(dá)特羅吸入噴霧劑（思合華）以及奧達(dá)特羅吸入噴霧劑等。

       圖3 勃林格殷格翰（BI）在國(guó)內(nèi)注冊(cè)的呼吸系統(tǒng)用吸入制劑（來(lái)源：NMPA藥品數(shù)據(jù)庫(kù)）

       上面介紹了國(guó)外著名企業(yè)在中國(guó)市場(chǎng)進(jìn)行吸入制劑的產(chǎn)業(yè)布局，可以看到，國(guó)外老牌外企在這個(gè)領(lǐng)域具有雄厚實(shí)力。那么，中國(guó)制藥行業(yè)在這個(gè)細(xì)分領(lǐng)域的現(xiàn)狀和未來(lái)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，又是那些呢？敬請(qǐng)期待。

       說(shuō)明：本文不構(gòu)成價(jià)值判斷和投資建議。

       參考資料：

       1、NMPA官網(wǎng)

       2、Insight數(shù)據(jù)庫(kù)

       3、藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)

       4、CDE官網(wǎng)信息

       5、健康元、長(zhǎng)風(fēng)藥業(yè)、正大天晴、恒瑞醫(yī)藥官網(wǎng)

       6、中國(guó)藥典委官網(wǎng)

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。