自從新冠病毒引起新型冠狀病毒肺炎COVID-19爆發(fā)以來，該疾病在全球范圍內(nèi)迅速蔓延?？紤]到COVID-19大流行的潛在威脅，全球的科學(xué)家一直在努力了解這種新病毒以及病理生理學(xué)，以發(fā)現(xiàn)可能的治療方案，并發(fā)現(xiàn)有效的治療藥物和**。為了支持目前的研究和發(fā)展，美國化學(xué)會(huì)（AmericanChemistrySociety,ACS）于2020年3月12日于《ACSCentralScience》發(fā)布了一份特別報(bào)告[1]，深度盤點(diǎn)了已發(fā)表的關(guān)于該病毒潛在治療藥物和**的科學(xué)信息，并分析了針對(duì)病毒基因表達(dá)的**、治療性抗體、核酸療法和細(xì)胞因子等四種療法的專利。本報(bào)告提供的信息為正在開發(fā)的治療方法和**提供了堅(jiān)實(shí)的知識(shí)基礎(chǔ)。
　 冠狀病毒是一種相對(duì)較大的病毒，它含有一條單鏈陽性RNA基因組，被包裹在一個(gè)膜包膜內(nèi)。這種病毒的膜上布滿了糖蛋白尖刺，使得冠狀病毒

一、冠狀病毒關(guān)鍵蛋白及其在病毒感染中的功能

       識(shí)別靶點(diǎn)對(duì)于識(shí)別具有高靶點(diǎn)特異性的藥物和/或發(fā)現(xiàn)可用于治療新冠病毒感染的現(xiàn)有藥物具有重要意義。表1列出了可能的靶點(diǎn)、它們在病毒感染中的作用，以及據(jù)報(bào)道作用于類似病毒中相應(yīng)靶標(biāo)的代表性現(xiàn)有藥物或候選藥物，以便評(píng)估它們對(duì)新冠病毒感染的影響。

表1 治療COVID-19的侯選靶點(diǎn)和部分潛在藥物

  　  3CLpro和PLpro是兩種病毒蛋白酶，負(fù)責(zé)將病毒肽裂解成功能單位，在病毒復(fù)制和包裝過程中發(fā)揮重要作用。靶向這些蛋白酶的藥物有地瑞那韋（darunavir）。
　　RdRp是負(fù)責(zé)病毒RNA合成的RNA聚合酶，可能被現(xiàn)有的抗病毒 藥物或候選藥物（如瑞德西韋）阻斷。
　　病毒S蛋白與其受體ACE2在宿主細(xì)胞上的相互作用，以及隨后進(jìn)入細(xì)胞的病毒內(nèi)吞作用，也可能是一個(gè)可行的藥物靶點(diǎn)。例如，廣譜抗病毒 藥物阿比多爾，作為宿主細(xì)胞融合抑制劑防止流感病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，目前已進(jìn)入治療新冠病毒的臨床試驗(yàn)階段。
　　宿主細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白酶TMPRSS2在S蛋白的蛋白水解過程中起著重要作用，它能夠促進(jìn)S蛋白與ACE2受體結(jié)合。已經(jīng)證明，臨床批準(zhǔn)的藥物TMPRSS2抑制劑甲磺酸卡莫司他能夠阻止新冠病毒進(jìn)入人體細(xì)胞，這表明它有可能成為COVID-19的藥物。
　　另外，ACE2還在調(diào)節(jié)血壓以及體內(nèi)液體和電解質(zhì)平衡過程中發(fā)揮重要作用。ACE2催化血管緊張素II降解為血管緊張素，二者之間的平衡至關(guān)重要，因?yàn)檠芫o張素II與血管緊張素AT1受體結(jié)合導(dǎo)致血管收縮，而血管緊張素則通過AT2介導(dǎo)血管舒張。因此，一些針對(duì)這些蛋白的藥物或化合物（如L-163491：AT1受體的部分拮抗劑和AT2受體的部分激動(dòng)劑）是否可以減輕新冠病毒引起的肺損傷還有待確定。
　　二、與關(guān)鍵蛋白靶點(diǎn)相關(guān)的專利和潛在候選藥物
　　CAS數(shù)據(jù)庫收錄了與冠狀病毒關(guān)鍵蛋白相關(guān)的專利。表2列出了這些專利中使用CAS注冊號(hào)（CAS RN）報(bào)告的蛋白靶標(biāo)和相關(guān)治療化合物的專利數(shù)量。其中，3CLpro和RdRp靶點(diǎn)受到了更多研發(fā)人員的關(guān)注，并發(fā)現(xiàn)了更多具有治療潛力的化合物。

三、對(duì)COVID-19有潛在治療效果的現(xiàn)有藥物

       由于新冠病毒是一種新發(fā)現(xiàn)的病原體，目前還沒有確定或可用的特定藥物。因此，經(jīng)濟(jì)有效的治療策略是重新利用現(xiàn)有藥物?；诓《镜幕蚪M序列信息和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)建模，科學(xué)界已經(jīng)能夠迅速找出對(duì)COVID-19有潛在治療效果的現(xiàn)有藥物。表3總結(jié)了這些藥物及其可能的作用機(jī)制。

四、冠狀病毒相關(guān)疾病的生物制劑

       新冠病毒正在世界各地造成嚴(yán)重和持續(xù)的流行病學(xué)問題。生物制劑能夠拓寬COVID-19的治療方案，并且利用已有知識(shí)和應(yīng)對(duì)SARS和MERS的科研經(jīng)驗(yàn)，為開發(fā)新冠病毒特異性治療藥物提供了一種策略。通過分析CAS數(shù)據(jù)庫中生物制品相關(guān)的專利，科研人員篩選到了超過500項(xiàng)使用生物制劑來治療和預(yù)防SARS和MERS的專利。其中，**開發(fā)是最大的一類（363項(xiàng)），其次是治療性抗體（99項(xiàng)）、干擾RNA（35項(xiàng)）和細(xì)胞因子（22項(xiàng)）。

**

  　 目前，必須開發(fā)安全有效的**以控制COVID-19大流行，消除其傳播，并最終預(yù)防其未來的復(fù)發(fā)。由于新冠病毒與另外兩種致命性冠狀病毒SARS和MERS具有顯著的序列同源性，在這些涉及與SARS和MERS病毒相關(guān)**的專利可能有助于設(shè)計(jì)抗新冠病毒**。
　　抗病毒**通常分為以下幾種類型：非活性或減毒活**、類病毒顆粒（VLP）、病毒載體、蛋白基、基于DNA和mRNA的**。在CAS數(shù)據(jù)庫中，有363項(xiàng)專利與預(yù)防病毒疾?。ò⊿ARS和MERS）的**開發(fā)相關(guān)。其中，175項(xiàng)專利公開了可能與SARS和MERS有關(guān)的非冠狀病毒**，而188項(xiàng)專利與具有明顯免疫應(yīng)答的SARS和MERS**直接相關(guān)。15項(xiàng)專利公開了滅活減毒**信息，28項(xiàng)專利描述了DNA**，21項(xiàng)專利公開了病毒載體**信息，13項(xiàng)專利公開了VLP**信息，3項(xiàng)專利集中在mRNA**上（見圖2）。

　　據(jù)報(bào)道，相比減毒活**、全長S蛋白**和基于DNA的S蛋白**，病毒S蛋白亞單位**會(huì)產(chǎn)生更高的中和抗體效價(jià)和更完整的保護(hù)。這些專利中，大約一半的專利集中在蛋白質(zhì)**上，包括蛋白質(zhì)亞單位**和專門針對(duì)病毒S蛋白S1亞單位的受體結(jié)合域（RBD）的**。總的來說，S蛋白/基因是SARS/MERS**開發(fā)的首選靶點(diǎn)，同樣的策略在開發(fā)新冠病毒**方面也可能有用。
　　抗體
　　99項(xiàng)治療性抗體專利中包含了對(duì)SARS和MERS有治療和/或診斷潛力的抗體信息。其中，23項(xiàng)專利申請了SARS特異性抗體的制備，17項(xiàng)專利為MERS特異性抗體，21項(xiàng)為具有診斷應(yīng)用的抗體專利。與SARS病毒類似，新冠病毒S蛋白中的受體結(jié)合域（RBD）與人類ACE2受體結(jié)合，從而進(jìn)入宿主細(xì)胞。在病毒感染中，SARS病毒中的S蛋白，而不是其他M、E和N結(jié)構(gòu)蛋白引起免疫應(yīng)答。對(duì)SARS治療性抗體相關(guān)專利中的靶點(diǎn)進(jìn)行分析，分析結(jié)果顯示超過90%的抗體直接針對(duì)S蛋白，包括其RBD。這些數(shù)據(jù)表明，S蛋白可能是新冠病毒抗體的潛在靶點(diǎn)。
　　另外38項(xiàng)專利是對(duì)SARS和MERS治療有用的其他類型抗病毒抗體的專利，其中包括靶向IL-6/IL-6R、TLR3、CD16、ITAM、DC-SIGN、ICAM-3和IP-10/CXCL10蛋白的抗體。據(jù)報(bào)道，細(xì)胞因子風(fēng)暴與新冠病毒感染患者的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。收入ICU的患者促炎細(xì)胞因子和趨化因子的濃度更高（尤其是G-CSF、 IP-10/CXCL10、MCP1和TNFα），以及來自Th2細(xì)胞的細(xì)胞因子（如IL-4和IL-10）升高。
　　細(xì)胞因子
　　細(xì)胞因子是一種低分子量的蛋白質(zhì)，在免疫系統(tǒng)對(duì)病原體入侵的反應(yīng)中起化學(xué)信號(hào)的作用。對(duì)入侵的病原體（如病毒）作出反應(yīng)而產(chǎn)生的各種細(xì)胞因子有助于宿主機(jī)體消滅病原體的能力。特定類型的細(xì)胞因子，包括趨化因子、干擾素（IFNs）、白細(xì)胞介素和淋巴因子，在過去40年的文獻(xiàn)中都有報(bào)道和描述。截至2020年初，CAS數(shù)據(jù)庫收錄了76724份文獻(xiàn)中與細(xì)胞因子相關(guān)的特定類型的700多個(gè)詞條，其中包括11837項(xiàng)專利。
　　在病毒感染過程中，機(jī)體產(chǎn)生的最顯著的細(xì)胞因子是干擾素，它會(huì)干擾病毒的復(fù)制。干擾素被分類為I型（包括IFN-α、IFN-β、IFN-δ、IFN-ε、IFN-κ、IFN-ν、IFN-τ和IFN-ω），II型（IFN-γ）和III型（IFN-λ）。由于干擾素和干擾素融合蛋白具有干擾病毒復(fù)制的能力，它們在過去20年中一直被用作治療病毒感染的藥物。研究人員發(fā)現(xiàn)，有不少的專利使用干擾素來治療SARS感染。
　　RNA治療
　　RNA干擾（RNA interference, RNAi）是小的互補(bǔ)RNA雙鏈以特定的mRNA分子為靶點(diǎn)，對(duì)其進(jìn)行中和，從而抑制基因表達(dá)或基因翻譯。自20世紀(jì)90年代末發(fā)現(xiàn)RNAi以來，它已成為一種沉默或抑制與病**和發(fā)病機(jī)制相關(guān)靶基因的常用方法。CAS數(shù)據(jù)庫中有35項(xiàng)專利披露了RNAi在SARS治療中的應(yīng)用，其中28項(xiàng)專利使用了siRNA分子，3項(xiàng)專利使用了反義寡核苷酸，2項(xiàng)專利使用了RNA適配體，1項(xiàng)專利使用了核糖酶，1項(xiàng)專利使用了microRNA抑制劑。
　　                                                                                          五、結(jié)語
　　COVID-19疫情的爆發(fā)表明，RNA病毒通過受突變和基因重組以及跨物種傳播，從而引起新型傳染病，能夠?qū)θ蛉嗣竦慕】禈?gòu)成嚴(yán)重威脅。盡管以前曾發(fā)生過SARS和MERS呼吸系統(tǒng)疾病的冠狀病毒感染大爆發(fā)，但世界仍然沒有做好有效控制當(dāng)前COVID-19疫情的有效手段，這一點(diǎn)可以從COVID-19在全世界導(dǎo)致數(shù)千人死亡得到證明。
　　為了減少對(duì)人類生活和全球衛(wèi)生保健系統(tǒng)的巨大影響，有必要共同努力開發(fā)有效的藥物和**，以應(yīng)對(duì)現(xiàn)有和潛在的未來冠狀病毒感染和其他高致病性病毒暴發(fā)。鑒于臨床藥物開發(fā)的成本高昂且過程艱難，COVID-19的爆發(fā)進(jìn)一步突出了開發(fā)相對(duì)廣譜抗病毒 藥物的價(jià)值以及應(yīng)用人工智能等創(chuàng)新方法以促進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)的重要性。鑒于新藥開發(fā)的漫長過程，現(xiàn)有藥物再利用策略已成為直接治療新冠病毒感染者的首選方案之一。本報(bào)告中篩選的潛在候選藥物，可作為藥物開發(fā)的信息起點(diǎn)。**對(duì)預(yù)防未來與冠狀病毒有關(guān)的流行病至關(guān)重要，令人欣慰的是4種MERS冠狀病毒DNA候選**于2019年9月開始I期臨床試驗(yàn)， Moderna 公司于2020年2月發(fā)布第一批針對(duì)新冠病毒的mRNA**mRNA-1273將準(zhǔn)備在美國進(jìn)行1期研究。