STING（干擾素基因刺激因子，stimulator of interferon genes）也稱作MITA、TMEM73、ERIS、NET23、MPYS等，是目前藥物研發(fā)的一個非常熱門的靶點。STING激動劑作為癌癥、肥胖、病毒感染、肝損傷、糖脂代謝紊亂等諸多疾病的熱門新興治療藥物研究方向，備受業(yè)界關(guān)注；特別是在腫瘤的治療上，STING激動劑作為免疫療法成為了十分活躍的研究領(lǐng)域。
圖一 STING相關(guān)作用通路
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圖一所示是STING相關(guān)作用通路，該圖顯示其可通過cGAS-STING通路促進抗腫瘤作用。研究顯示，對抗腫瘤來說，STING主要參與免疫過程，尤其是在T細胞介導(dǎo)的腫瘤免疫過程中起樞紐作用。研究人員已經(jīng)在結(jié)腸癌、黑素瘤、缺乏端粒酶等多種癌癥相關(guān)疾病中檢測到cGAS-STING途徑可有效抑制癌細胞轉(zhuǎn)移。近期的研究發(fā)現(xiàn)，NK細胞依賴性腫瘤排斥反應(yīng)在很大程度上也依賴于非腫瘤細胞STING的激活。相關(guān)機制研究均給了靶向STING進行抗腫瘤藥物開發(fā)巨大的前景。
圖二 部分STING激動劑臨床研究
目前，STING激動劑類抗腫瘤藥物開發(fā)取得了較大的進展，多個藥物已經(jīng)進入臨床研究。包括ImmuneSensor Therapeutics公司旗下的IMSA-101，葛蘭素史克旗下的GSK3745417，百時美施貴寶公司旗下的BMS-986301，Spring Bank Pharmaceuticals公司旗下的SB-11285，默沙東公司旗下的MK-1454。在適應(yīng)癥方面，目前主要是針對實體瘤，但也已經(jīng)開始向非實體瘤開發(fā)，例如MK-1454就針對淋巴瘤在進行開發(fā)。
圖三 環(huán)狀二核苷酸類STING激動劑--ADU-S100
從分子結(jié)構(gòu)來看，目前在研的STING激動劑主要可以分為五類：A.環(huán)狀二核苷酸類：環(huán)狀二核苷酸作為STING的結(jié)合配體，對STING的激活具有直接作用，ADU-S100是作為第一個進入臨床試驗的環(huán)狀二核苷酸類STING激動劑；B.氨基苯并咪唑類：該類分子率先由葛蘭素史克公司開發(fā)，其使用**標記的cGAMP 競爭結(jié)合靶標STING的CTD區(qū)的高通量篩選，獲得了一系列氨基苯并咪唑類STING激動劑；C.呫噸酮類和吖啶酮類；D.苯并噻吩類：默沙東率先發(fā)起了該類STING激動劑的專利保護；E.苯并二茂類：該類分子最初也是由高通量篩選得到。為STING激動劑開發(fā)提供了一個新的前景方向。
總的來說，目前國內(nèi)外介入STING激動劑研究的越來越多，得益于此，STING激動劑不斷涌現(xiàn)，在各大疾病治療領(lǐng)域取得了很大的進展。特別是在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，吸引了包括默沙東、百時美施貴寶等諸多制藥巨頭的目光，多個藥物進入了臨床研究。相信未來隨著研究的深入，進展會越來越快，期待該類藥物早日上市，造福廣大患者。
參考文獻：
1.Research progress of cGAS-STING in tumor metastasis, Acta Pharmaceutica Sinica 2020, 55(3): 398-406；
2.STING 激動劑研究進展，中國藥物化學(xué)雜志，2020；
3.Tumor-derivedcGAMP triggers a STING-mediated interferon response in Non-tumor cells to activate the NK cell response. Immunity, 2018, 49(4): 754-763.
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