曲妥珠單抗是癌癥治療領(lǐng)域的第一個(gè)大分子靶向性藥物，由羅氏研發(fā)，是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體。1998年，赫賽汀獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，率先在美國(guó)上市。2000年在歐盟獲批上市，2001年在日本上市。2002年在中國(guó)上市。2015年，曲妥珠單抗被列入世衛(wèi)組織《基本藥物示范目錄》。在曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上，HER2乳腺癌的臨床治療手段日新月異。

       2. 帕妥珠單抗（帕捷特）

       2013 年 10 月，帕妥珠單抗新輔助適應(yīng)癥得到美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的加速批準(zhǔn)，該批準(zhǔn)主要基于 NeoSphere 研究的結(jié)果。在當(dāng)時(shí)，帕妥珠單抗治療方案是 FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè)基于快速審批原則獲得乳腺癌新輔助治療適應(yīng)癥的靶向藥物。

       根據(jù) NeoSphere 二期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：通過(guò)為期 4 周期的多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的新輔助治療，病理完全緩解（tpCR） 的比例為 39.3%，與單純的曲妥珠單抗方案相比接近翻倍 。

       2018 年 12 月，帕妥珠單抗首個(gè)適應(yīng)癥在中國(guó)獲批，用于聯(lián)合曲妥珠單抗和化療對(duì)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的 HER2 陽(yáng)性早期乳腺癌患者開(kāi)展輔助治療，顯著降低了高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的 HER2 陽(yáng)性早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也標(biāo)志著中國(guó)抗 HER2 治療正式進(jìn)入雙靶時(shí)代。

       截止到目前，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療方案已被全球超過(guò) 75 個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于 HER2 陽(yáng)性早期乳腺癌患者的新輔助治療，早已成為 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。

       3. 伊尼妥單抗（賽普汀）

       2020年6月19日，三生制藥宣布旗下三生國(guó)健自主研發(fā)的注射用伊尼妥單抗（商品名：賽普汀）正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，聯(lián)合化療用于治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。這是中國(guó)自主研發(fā)上市的首個(gè)創(chuàng)新抗HER2單抗藥物。

       與曲妥珠單抗相比，伊尼妥單抗具有相同的2個(gè)Fab段，各214個(gè)氨基酸，但是對(duì)Fc段進(jìn)行了氨基酸修飾，同時(shí)進(jìn)行了生產(chǎn)工藝優(yōu)化。因此伊尼妥單抗與曲妥珠單抗的氨基酸序列不完全相同，并不是曲妥珠單抗單抗的生物類(lèi)似藥，而是中國(guó)自主研發(fā)并首個(gè)上市的創(chuàng)新抗HER2單抗。

       經(jīng)Fc段修飾后的伊尼妥單抗具有了更強(qiáng)的ADCC（抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞**作用）效應(yīng)。ADCC是單抗類(lèi)藥物治療腫瘤的重要機(jī)制。從結(jié)構(gòu)上看，單抗類(lèi)藥物的Fab段可特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原；而其Fc段可與NK等細(xì)胞的Fcγ受體（FcγR）結(jié)合以刺激這些細(xì)胞釋放多種效應(yīng)因子殺傷腫瘤細(xì)胞，該過(guò)程即為ADCC效應(yīng)。

       伊尼妥單抗作為中國(guó)首個(gè)Fc段修飾，生產(chǎn)工藝優(yōu)化，具有更強(qiáng)ADCC效應(yīng)的創(chuàng)新抗HER2單抗，可以為更多中國(guó)HER2陽(yáng)性癌癥患者帶來(lái)臨床獲益。

       小分子類(lèi)

       1. 拉帕替尼（泰立沙）

       拉帕替尼，是一種口服的針對(duì)HER-1/ HER-2的可逆性小分子酪氨酸激酶抑制劑。拉帕替尼與赫賽汀作用機(jī)制不同，能夠通過(guò)雙重阻斷HER-1/ HER-2通路從而下調(diào)細(xì)胞增殖信號(hào)。臨床適應(yīng)證為聯(lián)合卡培他濱治療HER2過(guò)度表達(dá)且既往接受過(guò)包括蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)和曲妥珠單抗治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。晚期一線(xiàn)的單藥治療有效率約12~24%，一般臨床指南推薦二線(xiàn)用藥，與卡培他濱聯(lián)合治療的有效率約26~33%，臨床獲益率最高可達(dá)71.3%，也是最常用的拉帕替尼聯(lián)合化療方案。

       2. 來(lái)那替尼

       來(lái)那替尼是目前HER2藥物中靶點(diǎn)最為廣泛的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制劑，可作用于HER1/ HER2/HER4等靶點(diǎn)。其中在術(shù)后強(qiáng)化輔助治療方面，ExteNET研究結(jié)果顯示來(lái)那替尼顯著降低HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的iDFS事件風(fēng)險(xiǎn)，基于此，來(lái)那替尼獲得FDA和EMA批準(zhǔn)上市。在新輔助治療方面，I-SPY2研究顯示來(lái)那替尼聯(lián)合化療對(duì)比曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療獲得更高的pCR率（56% vs 33%）。在轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌治療方面，NEfERT-T研究結(jié)果顯示來(lái)那替尼聯(lián)合紫杉醇延緩了HER2陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移患者的CNS進(jìn)展；TBCRC 022研究結(jié)果表明來(lái)那替尼聯(lián)合卡培他濱可有效治療難治性HER2陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移患者（CNS ORR 49%）。隨著來(lái)那替尼的作用不斷被挖掘，目前來(lái)那替尼已經(jīng)在NCCN等指南推薦中用于早期強(qiáng)化輔助和晚期CNS轉(zhuǎn)移的患者，并獲得早期適應(yīng)癥批準(zhǔn)。

       3. 吡咯替尼

       吡咯替尼是國(guó)產(chǎn)HER2小分子藥物，是靶向EGFR、HER2和HER4的不可逆小分子酪氨酸激酶抑制劑。ASCO2020年公布的III期PHOEBE研究探討了包含赫賽汀方案在內(nèi)的二線(xiàn)方案耐藥后的晚期乳癌患者，分別接受吡咯替尼+卡培他濱治療或傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)拉帕替尼+卡培他濱治療。結(jié)果顯示，主要研究終點(diǎn)PFS，吡咯替尼組明顯高于拉帕替尼組，分別為12.5個(gè)月：6.8個(gè)月。在赫賽汀耐藥的患者中，吡咯替尼組PFS也明顯優(yōu)越，12.5：6.9個(gè)月。有效率分別為67.2%：51.5%。該試驗(yàn)的披露，將動(dòng)搖拉帕替尼的三線(xiàn)治療地位，吡咯替尼以全新的療效優(yōu)勢(shì)更替，但不良反應(yīng)方面需要控制。

       ADC類(lèi)

       T-DM1（赫賽萊）

       T-DM1通過(guò)將赫賽汀（T）與抑制微管聚集的化療藥美坦新（DM1）由硫醚化合鍵連接，生成具有靶向腫瘤細(xì)胞的"生物 導(dǎo) 彈"T-DM1，定向針對(duì)HER2陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞遞送強(qiáng)效化療藥物。這樣的設(shè)計(jì)充分發(fā)揮了靶向藥物的作用，又定向的進(jìn)行了化療殺傷，避免了健康組織受到傷害，顯著降低副作用。另一方面T-DM1還保留了大分子單抗赫賽汀的ADCC效應(yīng)，聯(lián)合免疫細(xì)胞協(xié)同抗腫瘤，療效更佳顯著，并帶來(lái)長(zhǎng)久生存獲益。

       T-DM1是首個(gè)也是唯一一個(gè)在國(guó)內(nèi)獲批用于乳腺癌治療的ADC藥物，2020NCCN指南中，復(fù)發(fā)或IV期（M1）病變的HER2陽(yáng)性乳腺浸潤(rùn)癌的治療，T-DM1地位不變。

       HER2+乳癌的治療目前已取得很大的進(jìn)展，隨著藥物不斷在我國(guó)獲批、納入醫(yī)保，患者們將會(huì)不斷獲得更好的臨床獲益和經(jīng)濟(jì)獲益。

       參考文獻(xiàn)：

       1.https://www.who.int/news-room/detail/18-12-2019-who-prequalifies-first-biosimilar-medicine-to-increase-worldwide-access-to-life-saving-breast-cancer-treatment；

       2.Shao Z, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive early or locally advanced breast cancer in the neoadjuvant setting: Efficacy and safety analysis of a randomized phase III study in Asian patients (PEONY); SABCS 2018. Abstract P6-17-17.

       3.Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 25-32.

       4.2020NCCN乳腺癌診療指南