NASH非酒精性脂肪性肝炎，基于近年來全球發(fā)病率的持續(xù)走高，該領(lǐng)域新藥開發(fā)火熱，但遺憾的是，至今尚無新藥獲批上市。比如前不久令人期待的已上市熱門藥物奧貝膽酸，其NASH適應癥即使走到了NDA階段，卻仍被FDA拒絕...不過即使如此，該領(lǐng)域的新藥開發(fā)熱度并未因此而降低，國內(nèi)藥企更是逆流而上；至今，已有十余個品種進入到臨床階段，且仍有品種不斷進入到開發(fā)。

       NASH疾病特點及危害

       非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一種，最終可發(fā)展為肝硬化和終末期肝??；美國地區(qū)，NASH是接受肝移植的成年人中第2大主要肝病病因，且預計未來將成為最主要的病因。

       這類疾病的實質(zhì)是代謝應激性肝損傷，與遺傳易感和胰島素抵抗密切相關(guān)，而隨著糖尿病、肥胖、血脂異常以及代謝綜合征等代謝疾病的流行，其患病率呈逐年增長趨勢。

       機制方面，該領(lǐng)域已經(jīng)由1998年首次提出的經(jīng)典二次打擊假說，發(fā)展至當前被普遍接受的多重打擊假說。且目前認為，導致NASH發(fā)生的事件都可作為潛在的治療靶點，如胰島素抵抗、脂**、氧化應激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、線粒體功能障礙、脂肪組織功能異常、先天免疫，細胞因子分泌和免疫調(diào)節(jié)的改變，等等。

       FDA拒絕奧貝膽酸NASH適應癥上市申請

       奧貝膽酸，其開發(fā)公司為Interceptpharma，最早上市時間為2016年，臨床用于對UDCA反應不足的原發(fā)性膽汁性膽管炎成人患者、或作為單藥療法用于對UDCA不耐受的原發(fā)性膽汁性膽管炎成人患者。

       適應癥NASH方面，2015年1月被FDA授予突破性藥物資格，并于2015年9月正式啟動III期研究，成為全球第一個進入III期臨床的NASH藥物。

       2019年2月，III期試驗（REGENERATE）18個月中期分析結(jié)果公布，數(shù)據(jù)積極（滿足一項主要研究終點即可），具體結(jié)果顯示每日一次25 mg奧貝膽酸達到纖維化改善的主要終點，具有統(tǒng)計學意義，沒有NASH惡化。但沒有達到另一主要研究終點，NASH組織病理學改善（脂肪蓄積減少）且纖維化程度沒有惡化的患者比例較安慰劑組均有提高，但是在統(tǒng)計上沒有顯著差異。此外，10 mg劑量組在兩指標上均未達到統(tǒng)計學意義。

       2020年7月，開發(fā)公司Intercept宣布，奧貝膽酸用于治療NASH的上市申請被FDA拒絕。而此次被拒的原因為：FDA認為中期組織學終點數(shù)據(jù)帶來的獲益仍具有不確定性，并建議開發(fā)公司提供正在進行的REGENERATE后續(xù)有效性和安全性數(shù)據(jù)，以評估是否達到獲益風險比。

       國內(nèi)NASH藥物開發(fā)企業(yè)及品種統(tǒng)計

       國內(nèi)藥企，針對于適應癥NASH的藥物開發(fā)，當前已有十余個品種進入到臨床開發(fā)階段，最高階段為臨床II期，品種數(shù)量相對不多，分別為來自眾生藥業(yè)的ZSP-1601、拓臻的TERN-101、君圣泰的HTD1801；針對NASH已經(jīng)進入到臨床I期的品種則相對較多；下將一一進行介紹。

       1、眾生藥業(yè)（ZSP-1601）

       ZSP-1601，是國內(nèi)第1個獲得臨床試驗批件并具有全新作用機制用于治療NASH的創(chuàng)新藥物，也是首個完成健康人藥代及安全性臨床試驗的用于治療NASH的國內(nèi)創(chuàng)新藥項目，并且是首個進入評價NASH患者早期藥效學臨床試驗的國內(nèi)創(chuàng)新藥項目。

       該品種的開發(fā)公司為廣東眾生藥業(yè)，2016年10月CDE受理其化藥1類IND，2017年9月獲得臨床批件；2018年1月ZSP1601片在成人健康受試者中單次/連續(xù)給藥的安全性、耐受性、藥代動力學及食物影響的Ia期臨床研究在中國完成首例受試者入組；2019年10月公布治療NASH的臨床I/II期實驗。

       2、拓臻生物（TERN-101）

       TERN-101，一種高效非膽汁酸類FXR激動劑，目前處于臨床II期，用于治療NASH；2019年4月CDE受理本品IND；2019年7月獲批臨床默示許可，擬用于治療非酒精性脂肪性肝病、原發(fā)性膽汁性膽管炎；2019年11月FDA將TERN-101治療NASH申請列入快速審批名單。

       該品種最初由禮來開發(fā)，2018年拓臻生物與禮來簽訂了合作協(xié)議，獲得了TERN-101用于治療NASH的全球開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益；目前，拓臻生物針對NASH適應癥，已有4款品種進入開發(fā)，該領(lǐng)域?qū)Ｗ⒍确浅８摺?/p>

       3、深圳君圣泰（HTD1801）

       HTD-1801，由深圳君圣泰生物技術(shù)有限公司（海普瑞子公司）研發(fā)，該品種的最高階段處于臨床II期，用于治療原發(fā)性硬化性膽管炎和NASH。2018年9月HTD-1801獲FDA快速通道審評資格，用于治療原發(fā)性硬化性膽管炎；2019年8月HTD1801片的臨床試驗申請獲得CDE承辦，且在2019年10月獲得臨床試驗默示許可。

       4、廣生堂藥業(yè)（GST-HG151）

       GST-HG151，開發(fā)公司為廣生堂藥業(yè)，擬用于治療NAFLD和NASH。2019年1月在中國提交IND申請，且于2019年2月12日獲得受理，并于2019年4月獲得默示許可，擬用于治療伴隨肝纖維化的NASH。

       5、青島黃海（WXFL50010210）

       WXFL50010210，開發(fā)公司為青島黃海制藥有限責任公司，2017年7月CDE受理本品的IND申請，并于同月份要求進一步補充資料；2019年3月獲得默示許可，且屬于特殊審批；臨床適應癥擬用于治療NAFLD和NASH。

       6、拓臻生物（TERN-201）

       TERN-201，開發(fā)公司為拓臻生物，是一種血管粘附蛋白-1抑制劑，擬用于治療非酒精性脂肪肝炎。2019年5月國家CDE受理本品的IND申請；2019年8月獲得臨床試驗默示許可。

       7、赫普化醫(yī)藥（HPN-01）

       HPN-01，開發(fā)公司為上海赫普化醫(yī)藥技術(shù)有限公司，為該公司自主開發(fā)的First-In-Class、新靶點及作用機制的新分子實體藥物，目前在美國處于臨床I期，用于治療NASH。研究表明，HPN-01在肝 臟內(nèi)有效抑制調(diào)控脂肪代謝、炎癥及纖維化生成的多條關(guān)鍵分子通路，進而顯著緩解和阻斷肝 臟脂肪變及纖維化。針對NASH及相關(guān)并發(fā)癥的體內(nèi)藥效已在多個動物模型中得到驗證，且系統(tǒng)的毒理研究結(jié)果顯示該藥物具有優(yōu)異的安全性。2020年6月10日，該藥的IND申請獲CDE承辦，為化藥一類。

       8、眾生藥業(yè)（ZSP0678）

       ZSP0678，由廣東眾生藥業(yè)研發(fā)，擬用于治療NASH和原發(fā)性膽汁性肝硬化。2019年1月CDE受理廣東眾生藥業(yè)股份有限公司提交的IND申請；2019年3月獲默認許可臨床試驗，用于治療NASH；2020年3月該藥獲得NMPA臨床試驗批件用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化。

       9、正大天晴（QA3563）

       TQA3563，開發(fā)公司為正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司及其子公司連云港潤眾制藥有限公司，2019年3月CDE受理其IND，2019年6月獲得臨床試驗默示許可；適應癥擬用于NASH的治療。

       10、南京圣和（SH-2442）

       SH-2442，由南京圣和藥業(yè)開發(fā)，2019年10月該藥的IND申請獲CDE承辦；2020年1月該藥獲CDE的臨床試驗許可；適應癥擬用于治療肝纖維化和NASH。

       11、歌禮（ASC-41）

       ASC-41，由歌禮中國開發(fā)，是一種甲狀腺激素β受體激動劑；2020年2月該藥IND申請獲得CDE承辦；2020年5月，該藥獲得CDE臨床默示許可，用于治療NASH。

       12、東陽光藥（HEC-96719）

       HEC-96719，由廣東東陽光藥業(yè)股份有限公司開發(fā)，2019年8月CDE受理本品的臨床試驗申請，2019年10月獲得臨床試驗默示許可；適應癥用于治療NASH。

       小結(jié)

       綜上，即為國內(nèi)NASH藥物開發(fā)的大體情況。從企業(yè)類型來看，以新型創(chuàng)新型公司為主，大部分具有較高的創(chuàng)新能力，且都有多個品種于臨床開發(fā)；而從品種特點來看，靶點及結(jié)構(gòu)公開的信息不多，但推測大都應為國外同適應癥同類藥物，如FXR激動劑，等。值得一提的是，即使當前國外一些關(guān)注度較高品種頻頻傳來臨床失敗的消息，國內(nèi)于該領(lǐng)域的開發(fā)熱情并未因其而降溫，近日仍有品種正在申報IND。相信在該領(lǐng)域，我國自主創(chuàng)新型新藥終會于國內(nèi)乃至國際市場大展拳腳。

       參考文獻：

       1.藥渡數(shù)據(jù)

       2.各大公司官網(wǎng)公布及公開年報信息

       3.InterceptAnnounces Positive Topline Results from Pivotal Phase 3 REGENERATE Study of ObeticholicAcid in Patients with Liver Fibrosis Due to NASH,Globe Newswire, 2019/2/19.

       4.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/207999s003lbl.pdf

       5.http://www.globenewswire.com/news-release/2020/06/29/2054576/0/en/Intercept-Receives-Complete-Response-Letter-from-FDA-for-Obeticholic-Acid-for-the-Treatment-of-Fibrosis-Due-to-NASH.html