隨著國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)格局的變化，新藥投入風(fēng)險(xiǎn)越來越大。而國內(nèi)制藥行業(yè)監(jiān)管趨嚴(yán)，倒逼藥企創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，逐步從原料藥向下游制劑和具有自主品牌的創(chuàng)新領(lǐng)域發(fā)展。

       與開發(fā)一個(gè)新分子實(shí)體相比，開發(fā)新劑型的創(chuàng)新路徑相對來說周期短、投資少、風(fēng)險(xiǎn)小，回報(bào)與新分子實(shí)體相比卻并不遜色。藥企可以利用復(fù)雜制劑技術(shù)和新型藥物遞送系統(tǒng)等新型制劑技術(shù)，開發(fā)改良型新藥，提高已上市藥物的安全性、有效性和順應(yīng)性。

       高端制劑是這類新藥研發(fā)的重要方向。隨著普通制劑競爭的日趨激烈及國內(nèi)藥企的技術(shù)進(jìn)步，復(fù)雜口服制劑（例如滲透泵制劑、胃滯留制劑等）、復(fù)雜注射劑（例如脂質(zhì)體、微球、注射凝膠等）等高技術(shù)、高壁壘藥物將成為開發(fā)熱點(diǎn)。

       對此，藥智網(wǎng)特別邀請到國內(nèi)制劑研發(fā)專家——廣州玻思韜控釋藥業(yè)制劑副總裁李偉博士，做客［藥智訪談］欄目，分享高端制劑研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)。

       記者：2015年之前，您都在國外哪些藥企工作過？為什么2015年選擇回到國內(nèi)做高端國際化制劑？

       李偉：我2007年從沈陽藥科大學(xué)博士畢業(yè)后，一直在美國奧思達(dá)藥業(yè)工作，直到2015年回國。2016年我加入了專注于制劑研發(fā)的廣州玻思韜控釋藥業(yè)有限公司。

       也是時(shí)代使然，回國后恰逢國內(nèi)仿制藥一致性評價(jià)工作轟轟烈烈的開展，而這恰好是我擅長的領(lǐng)域，對于制劑研發(fā)人員來說，是巨大的機(jī)遇。

       記者：近年來“高端制劑”是國內(nèi)藥企熱烈追求的高科技產(chǎn)品之一，也出現(xiàn)在國家科研資助的指南中。為什么會出現(xiàn)這種情況？

       李偉：在一致性評價(jià)之前，由于藥品研發(fā)不夠規(guī)范，幾乎每一個(gè)原研制劑都有大量的仿制藥批文，導(dǎo)致大家對于哪些產(chǎn)品具有高技術(shù)壁壘看得并不是太清楚。而一致性評價(jià)就像一枚“試金石”，讓業(yè)內(nèi)人士更加清楚的認(rèn)識到哪些產(chǎn)品是具有高技術(shù)壁壘的產(chǎn)品。目前，我們可以看到一些產(chǎn)品有很多廠家通過了一致性評價(jià)，而另一些產(chǎn)品至今沒有任何一個(gè)廠家、或者僅有一兩家企業(yè)通過一致性評價(jià)。

       近年來，藥企追逐高端制劑的熱潮，主要是由于在集采的規(guī)則下，普通制劑的競爭非常激烈，對于很多企業(yè)而言，往往陷入了同質(zhì)化、低端化的“紅海廝殺”。

       在這樣的背景下，藥企開始尋找競爭不太激烈的產(chǎn)品，其中高技術(shù)壁壘的仿制藥和創(chuàng)新型制劑尤其受到青睞。具有高技術(shù)壁壘的仿制藥競爭相對較少，而開發(fā)新劑型的創(chuàng)新路徑，相對來說周期短、投資少、風(fēng)險(xiǎn)小，回報(bào)與新分子實(shí)體相比卻并不遜色。企業(yè)可以利用復(fù)雜制劑技術(shù)和新型藥物遞送系統(tǒng)等新型制劑技術(shù)，開發(fā)改良型新藥，提高已上市藥物的安全性、有效性和順應(yīng)性。

       記者：作為制劑領(lǐng)域的專家，您認(rèn)為高端制劑的研發(fā)難點(diǎn)在哪？比如工藝、成本、時(shí)間等方面，舉例來說。

       李偉：高端制劑的第一個(gè)難點(diǎn)，是輔料。一般來講，作為高技術(shù)、高壁壘的產(chǎn)品，通常會用到一些特殊的高分子輔料，而這些高分子輔料往往具有高粘度、低熔點(diǎn)等一系列對制劑生產(chǎn)工藝不友好的性質(zhì)，導(dǎo)致制劑工藝難度高。近些年，國產(chǎn)輔料也有較大的發(fā)展和進(jìn)步，但是部分輔料的質(zhì)量與國際一線廠商還有差距，有些關(guān)鍵輔料甚至國產(chǎn)產(chǎn)品尚是空白。

       高端制劑的第二個(gè)難點(diǎn)是工藝參數(shù)的變化對成品的質(zhì)量影響非常大。與普通制劑相比，高端制劑對設(shè)備的功能和控制精度要求往往比較高。

       第三個(gè)方面，是高端制劑的BA/BE的難度大。一個(gè)方面，高端制劑很多都是緩控釋制劑，而很多緩控釋制劑本身又是高變異或者窄治療窗的藥物，有一些復(fù)雜的注射用緩釋制劑，還有分段的AUC、突釋的Cmax等，更是增加了BE的難度。對于很多仿制藥，阻礙藥企完成一致性評價(jià)最大的因素實(shí)際上是BE的難度。

       最后一個(gè)方面，對于復(fù)雜注射劑，比如脂質(zhì)體、納米粒、注射微晶、微球這些產(chǎn)品，除了常規(guī)的穩(wěn)定性、BE之外，還要做大量的表征工作。比如，有的脂質(zhì)體要測試內(nèi)部的PH值、磷脂膜的厚度等。這些表征工作往往沒有現(xiàn)成的方法可用，需大量的探索。

       記者：如何解決？

       李偉：就整個(gè)高端制劑行業(yè)來說，我認(rèn)為需要API企業(yè)、輔料企業(yè)、制藥器械企業(yè)、藥品研發(fā)企業(yè)等共同努力，任何一環(huán)出現(xiàn)短板，都會導(dǎo)致最終研發(fā)失敗。

       中國的API行業(yè)在一致性評價(jià)之前，就已經(jīng)有了很好的基礎(chǔ)。在一致性評價(jià)之后，除了藥品研發(fā)企業(yè)的制劑水平有了大幅度的提高之外，我們很高興的看到中國的輔料企業(yè)和制藥設(shè)備企業(yè)的提升幅度，并不比制藥企業(yè)小，尤其是制藥設(shè)備這方面，可以說是巨大的進(jìn)步！車間里面的生產(chǎn)型設(shè)備，必須用進(jìn)口、國產(chǎn)不可以的這種情況，已經(jīng)非常少見。

       記者：目前，國家基藥目錄的調(diào)整工作正在緊鑼密鼓的進(jìn)行，業(yè)界對于基藥目錄的調(diào)整各持己見。您認(rèn)為化藥和生物藥部分的單抗類、高端制劑，將會納入基藥目錄嗎？

       李偉：從趨勢上來講，我認(rèn)為進(jìn)入基藥目錄的藥品，不應(yīng)該按種類來劃分，而是應(yīng)該從“剛性需求”和“療效確切”兩個(gè)方面來遴選。有些藥品雖然價(jià)格較高，但是病人有剛性的用藥需求，而其又是本治療領(lǐng)域不可替代的、具有確切療效的藥物，那么我覺得這類藥物應(yīng)該被選入基藥目錄。

       記者：有人說，高水平的制劑產(chǎn)品通過歐美認(rèn)證，走向國際市場，有利于進(jìn)一步提高國際銷售能力和盈利能力，同時(shí)也利于加快國際向國內(nèi)轉(zhuǎn)報(bào)的審評速度。在您看來，國內(nèi)高端制劑走入國際市場的關(guān)鍵點(diǎn)在哪里？

       李偉：如果仿制藥想走向國際市場，有3個(gè)方面的能力非常關(guān)鍵。

       首先，仿制藥的產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)做到跟原研藥一致，這個(gè)能力至關(guān)重要。我相信，中國的藥企通過一致性評價(jià)的錘煉，這方面的能力已經(jīng)得到了巨大的提升。

       其次，是提高藥企自身的GMP合規(guī)性。不同市場的GMP關(guān)注點(diǎn)又不盡相同，歐盟可能更加重視硬件，而美國可能更加重視軟件及質(zhì)量體系。國內(nèi)大多數(shù)企業(yè)在質(zhì)量體系方面與歐美市場的要求差距還是比較大的。

       第三個(gè)方面是注冊法規(guī)的熟悉程度。雖然中國現(xiàn)在的很多法規(guī)都會借鑒歐美的法規(guī)，但是在借鑒的基礎(chǔ)上，又結(jié)合國內(nèi)的情況做了一些調(diào)整，所以國內(nèi)的藥企要走向國際市場，對相應(yīng)市場的法規(guī)需要進(jìn)一步的熟悉。

       如果是新藥走向國際市場，還必須考慮國外市場推廣的問題。

       記者：在一致性評價(jià)、集采等系列醫(yī)藥政策下，藥企成本不斷攀升，您認(rèn)為藥企該如何布局尋求突破？

       李偉：高端制劑投入大、研發(fā)周期長，不是每個(gè)企業(yè)都能企及。對于那些有資金的藥企來說，開發(fā)高端制劑是一個(gè)提高競爭門檻，提高產(chǎn)品競爭力的有效手段。對于實(shí)力比較普通的藥企來說，我覺得應(yīng)該結(jié)合自身企業(yè)的特點(diǎn)和優(yōu)勢，去選擇產(chǎn)品，做長線思考。比如擁有特色API、特殊劑型的設(shè)備等，可以根據(jù)自身的優(yōu)勢來選擇產(chǎn)品，從而增強(qiáng)產(chǎn)品的競爭力。

       相信在國家一致性評價(jià)、帶量采購等系列醫(yī)藥政策的背景下，未來藥企只有潛心研究好自身的“金種子”產(chǎn)品，才能在這場行業(yè)“洗牌”中立于不敗之地。

       專家簡介：

       李偉，2007年博士畢業(yè)于沈陽藥科大學(xué)藥物制劑專業(yè)。具有多年的美國制藥企業(yè)工作經(jīng)歷及高端制劑開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，熟悉中美藥品研發(fā)的流程與法規(guī)，現(xiàn)任廣州玻思韜控釋藥業(yè)有限公司制劑副總裁。