白血病，從早年的聞之色變，到今天的長期生存，雖仍為重疾但卻不再無從下手。格列衛(wèi)開辟了白血病靶向藥物的先河，雖為神藥但仍不能包治百病；且即使是在白血病的疾病范疇，如急性髓性白血病，也直至近年才相繼有靶向藥產(chǎn)出；而其中的FLT-3抑制劑，正在逐步體現(xiàn)其臨床價值。
急性髓性白血病流行病學(xué)特點
急性髓性白血?。ˋML），約占成人白血病的70%。據(jù)美國癌癥協(xié)會（ACS）預(yù)測，2018年美國AML新確診病例為1.9萬例、西歐為1.3萬例、日本5500例；而進(jìn)一步，由美國國家癌癥研究所（NCI）數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2020年美國將有大約20,000例AML新增病例，而5年總生存率近為24.0％。在我國，據(jù)估計2018年中國有19,700例AML新增病例，預(yù)計到2030年將達(dá)到24,200例。
FLT-3靶點成藥特點
自2017年，AML領(lǐng)域靶向藥物相繼產(chǎn)出，其中FLT-3抑制劑占比較大，且已有數(shù)十個候選藥物已進(jìn)入到臨床開發(fā)。
Fms樣酪氨酸激酶3（FLT-3），其與干細(xì)胞生長因子受體（c-Kit）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體（Fms）以及血小板源性生長因子受體等均同屬于Ⅲ型受體酪氨酸激酶；主要分布于造血細(xì)胞和神經(jīng)組織，也存在于胎盤、性腺和腦組織，其對造血細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增殖起關(guān)鍵作用。
1996年，首次報道了AML患者FLT-3近膜區(qū)存在串聯(lián)重復(fù)突變，隨后多項研究報道，F(xiàn)LT-3基因突變還存在累及酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（FLT-3-TKD）的點突變。在AML患者中，F(xiàn)LT-3-ITD和FLT-3-TKD這2種突變類型可同時或單獨(dú)存在，且兩種突變均可活化FLT-3酪氨酸激酶。當(dāng)FLT-3受體的細(xì)胞膜外結(jié)構(gòu)域與配體結(jié)合后，F(xiàn)LT-3會與相應(yīng)的配體形成二聚體復(fù)合物從而使活化環(huán)開啟，此時底物蛋白連接到ATP結(jié)合位點上從而催化底物蛋白的磷酸化，激活下游的磷脂酰肌醇-3-羥激酶（PI3K）通路和Ras通路。
FLT-3抑制劑已上市的傳統(tǒng)多靶點藥物
已上市的第1代FLT-3抑制劑，均為多靶點抑制劑，代表品種分別為索拉非尼（2005年）、舒尼替尼（2006年）、帕納替尼（2013年）、卡博替尼（2013年），對FLT-3的IC50值在1-60nM之間；且銷售額方面，索拉非尼和舒尼替尼都是年銷＞10億美元的重磅品種。
由于1代藥物均為多靶點藥物，故存在一些不可避免的副作用，如腹瀉、厭食、疲勞、惡心、皮疹、痤瘡、關(guān)節(jié)痛，等等；由此，更為高效的FLT-3抑制劑相繼開發(fā)并獲批上市，且適應(yīng)癥主要集中于急性髓性白血病。
Midostaurin（米哚妥林）
由諾華開發(fā)，對FLT-3的IC50值為3nM，對PKC也有強(qiáng)力抑制作用。2004年7月EMA批準(zhǔn)米哚妥林用作治療AML的孤兒藥，2010年8月EMA又批準(zhǔn)米哚妥林用作治療肥大細(xì)胞增多癥的孤兒藥；2009年7月和2010年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)米哚妥林用作治療AML和肥大細(xì)胞增多癥的孤兒藥。2017年4月獲FDA批準(zhǔn)上市，9月獲EMA批準(zhǔn)上市。
重要臨床信息：
一項隨機(jī)、雙盲的安慰劑對照試驗，共納入717名新確診的FLT-3突變的AML患者，結(jié)果顯示米哚妥林聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療組的總生存率優(yōu)于安慰劑聯(lián)合化療組；聯(lián)合米哚妥林組患者和聯(lián)合安慰劑組患者的中位無病生存期分別為26.7個月和15.5個月。
Gilteritinib（吉特替尼）
開發(fā)公司為日本壽制藥株式會社與安斯泰來，是首個用于治療內(nèi)部串聯(lián)復(fù)制或激活點突變基因FLT-3/AXL陽性、復(fù)發(fā)或難治性AML的新型靶向藥物。2018年9月獲PMDA批準(zhǔn)上市，2018年11月獲FDA批準(zhǔn)上市，2019年10月獲EMA批準(zhǔn)上市。為FDA快速通道和孤兒藥資格品種；劑型為口服片劑，每日一次。
重要臨床信息：
入組患者為對一線療法難治或治療后復(fù)發(fā)的FLT-3突變急性髓性白血病成人患者，將吉特替尼與挽救性化療進(jìn)行了比較，研究的主要終點是總生存期。該研究共入組了371例復(fù)發(fā)或難治性AML患者，骨髓或全血中FLT-3突變陽性。研究中，患者以2:1的比例隨機(jī)分配接受吉特替尼或挽救性化療。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)挽救性化療組相比，吉特替尼治療組OS表現(xiàn)出顯著統(tǒng)計學(xué)意義。吉特替尼治療組中位OS為9.3個月，挽救性化療組中位OS為5.6個月；吉特替尼治療組一年生存率為37%，挽救性化療組為17%。
Quizartinib（奎扎替尼）
最初由Ambit Biosciences開發(fā)，2014年11月第一三共制藥收購Ambit Biosciences獲得Quizartinib的權(quán)益，2019年6月獲PMDA批準(zhǔn)上市。該品種對FLT-3-ITD和FLT-3-WT都有很好的抑制活性（IC50分別為1.1和4.2nmol·L-1）。Quizartinib對復(fù)發(fā)或難治性AML患者都獲得了較好的緩解率，平均總生存期為34.1周，1年生存率為36％。
重要臨床信息：
第23屆EHA大會上公布了該品種的重要數(shù)據(jù)，367例FLT-3-ITD突變的AML患者在標(biāo)準(zhǔn)一線AML治療后疾病難治或復(fù)發(fā)，以2:1的比例隨機(jī)接受口服單藥quizartinib或補(bǔ)救性化療。結(jié)果顯示quizartinib延長了具有FLT-3-ITD基因突變的致命形式的AML患者的總生存期。與接受補(bǔ)救性化療的患者相比，接受quizartinib的患者的死亡風(fēng)險降低24%、總生存期顯著延長（中位OS:6.2個月vs 4.7個月）。接受quizartinib的患者在一年時的生存率是27%，而接受補(bǔ)救性化療的患者為20%。與化療相比，Quizartinib是第一個可口服的FLT-3抑制劑單劑，可延長總體存活率，死亡風(fēng)險降低24%。
未來可期？
綜上，即為FLT-3抑制劑的靶點、適應(yīng)癥及上市藥物開發(fā)情況。靶點方面，已屬于成熟的成藥靶點；適應(yīng)癥方面，現(xiàn)主要聚焦于急性髓性白血??；上市藥物，已逐漸由多靶點轉(zhuǎn)向為高活性高選擇性抑制劑，完全符合一個成藥靶點的藥物開發(fā)邏輯。但，也許是由于適應(yīng)癥范疇以及上市時間短的原因，近年來上市的品種尚未表現(xiàn)出搶眼的市場價值。不過，值得關(guān)注的是，該靶點在研藥物已有數(shù)十個，開發(fā)的廣度和深度都在擴(kuò)展，未來的潛力還是很值得期待的。
參考：
1.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/211349s000lbl.pdf.
2.腫瘤藥學(xué)/2019年12月第9卷第6期
3.FDA官網(wǎng)數(shù)據(jù)
4.Pharmacodia/pharmaproject數(shù)據(jù)庫
5.Blood Reviews 36 (2019) 70–87
6.https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2019.06.011
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