糖尿病是一種古老的疾病，《皇帝內(nèi)經(jīng)》中即有記載，中國傳統(tǒng)醫(yī)學稱之為“消渴病”，坊間也稱為“富貴病”。目前全世界糖尿病病人有4.63億人左右，并且以驚人的速度遞增，中國糖尿病病人約為1.164億人，患病人數(shù)位居世界第一。
這是一種因胰島素絕對或相對不足，或者靶細胞對胰島素敏感性降低引起的以糖代謝紊亂為主的慢性綜合性疾病，其中2型糖尿病的發(fā)生是外周胰島素抵抗和β細胞功能缺陷共同作用的結(jié)果。近十年研究最熱的小分子口服降糖藥主要有兩類，即DPP-IV抑制劑(格列汀類藥物)與SGLT2抑制劑(格列凈類藥物)。本文筆者將就恩格列凈的發(fā)現(xiàn)，優(yōu)化過程做一個簡單的介紹。
恩格列凈最初由勃林格殷格翰研發(fā)，后期和禮來聯(lián)合開發(fā)，于2014年5月22日首先獲得歐洲藥物管理局(EMA)批準上市，2014年8月1日獲得美國FDA批準上市，2014年12月26日獲日本藥品與醫(yī)療器械管理局(PMDA)批準上市，2017年9月21日獲CFDA批準在中國上市，商品名為Jardiance?。
銷售額方面，據(jù)2019年年報統(tǒng)計，恩格列凈的全球銷售額已達到33.54億美元；且與恩格列凈組成復方制劑。2015年勃林格殷格翰公司獲批上市的“恩格列凈/鹽酸二甲雙胍”、“恩格列凈/利格列汀”，亦有不錯的市場表現(xiàn)；在此基礎上，勃林格殷格翰于2020年繼續(xù)上市復方產(chǎn)品“恩格列凈/利格列汀/二甲雙胍”。
恩格列凈開發(fā)過程中，比較有優(yōu)勢，因為它之前已經(jīng)有六個類似的藥物上市了，當然同時也面臨開發(fā)空間窄小，突破專利難度大的不利因數(shù)。勃林格殷格翰的研究人員先是將通式的結(jié)構(gòu)作為先導結(jié)構(gòu)，對R1—R7進行了大量的官能團衍生化。
R1，R2主要為H,F,Br,I,1-4碳的烷基，2-4碳的烯基，3-7碳的環(huán)烷基，氰基，甲氧基，取代甲氧基等等；
R3，R4，R5主要為H，F(xiàn)，Br，I,氰基，硝基，1-3碳的烷基，1-3碳的烷氧基，有鹵素取代的1-3碳的烷氧基等等；
R6，R7a，R7b，R7c主要為H，1-8碳的烷基羰基，1-8碳的烷基氧羰基，芳甲?；?，芳基1-3碳的烷基羰基等等。
通過合成大量的分子和分子活性測試，最終發(fā)現(xiàn)通式都具有良好的活性，并且對R8繼續(xù)進行大量的衍生化。
部分優(yōu)化分子，又合成相對少量的分子進行活性測試，最終發(fā)現(xiàn)化合物5，即恩格列凈的發(fā)現(xiàn)。
接著研究人員又研究了該化合物的合成路線。合成路線1，以5-溴-2-氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過酰氯化、付克?；?、還原、脫保護、上保護等步驟合成了恩格列凈。
合成路線二，以2-氯-5碘苯甲酸為起始原料，經(jīng)過酰氯化、付克?；?，取代，還原等步驟合成了恩格列凈。
當然，路線一用到了丁基鋰試劑和低溫條件，條件苛刻；路線二用溫和的格式試劑代替丁基鋰，溫度也不需要控制到-78度那么低，得到lll.1后直接使用三乙基氯硅烷還原重結(jié)晶即可得到高純度的恩格列凈，該方法已經(jīng)可以百千克級別的生產(chǎn)。當然，更好的路線永遠在路上。
參考文獻：
1. SGLT2抑制劑類糖尿病藥物合成路線匯總，藥渡；
2. 中國新藥雜志，2016年，第25卷，第6期；
3. US7579449B2；
4. WO2006120208A1；
5. WO2011039107A1。
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