引言
近日，Blueprint Medicines公司小分子抗腫瘤藥物普拉替尼（pralsetinib, BLU-667）擴展適應(yīng)癥以獲FDA加速審批，用于治療攜帶RET變異的甲狀腺癌患者，包括12歲以上需要全身治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變甲狀腺髓樣癌（MTC）患者，或需要全身治療且**碘難治性晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽性甲狀腺癌患者。
普拉替尼（pralsetinib）
Pralsetinib于今年9月5日由FDA加速批準，用于治療RET融合陽性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者，僅次于2020年5月8日在美國獲批上市的Selpercatinib (LOXO-292), 成為全球第二款獲批上市的RET抑制劑。在國內(nèi)，Blueprint Medicines的合作伙伴基石藥業(yè)擁有pralsetinib在大中華區(qū)獨家開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。2020年9月，基石藥業(yè)宣布pralsetinib在中國的上市申請已被NMPA受理并納入優(yōu)先評審，用于治療經(jīng)含鉑化療的RET融合陽性的NSCLC患者，如果獲得批準，將是國內(nèi)首個上市的RET靶向治療藥物。2020年9月30日，在剛獲FDA批準之后，普拉替尼膠囊引入海南博鰲樂城，普拉替尼也成為樂城首個當(dāng)月同步落地的全球新藥，為國內(nèi)非小細胞肺癌患者帶來更多臨床治療選擇。
RET突變
RET（Rearranged during transfection，轉(zhuǎn)染時發(fā)生重排）原癌基因最初在1985年通過人類淋巴瘤DNA轉(zhuǎn)染NIH3T3細胞時首次被證實，其定位于10號染色體的長臂上，編碼的RET蛋白是一種酪氨酸激酶受體，其在正常的神經(jīng)元、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)、甲狀腺C細胞、腎上腺髓細胞、泌尿生殖道細胞、睪丸生殖細胞都有表達。RET蛋白活化后會激活下游的信號通路（包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等），導(dǎo)致細胞增殖、遷移和分化。
RET的異常激活主要有三種機制包括框內(nèi)RET基因融合，RET基因定向突變和RET基因過表達。
表一 RET基因在各癌種出現(xiàn)頻率
非小細胞肺癌的RET基因融合只占1%-2%的頻率，比較常見于從未吸煙、腺癌的年輕患者，而且RET基因與其他驅(qū)動基因如EGFR、KRAS、ALK、HER2和BRAF是互相排斥的，即很少同時出現(xiàn)，即RET基因是一個獨立的非小細胞肺癌的驅(qū)動基因。但是由于非小細胞肺癌患者的基數(shù)巨大，因此存在RET基因融合靶點的NSCLC患者并不少見。
普拉替尼（pralsetinib）合成路線
US 20170121312 A1
該路線為原研公司在化合物專利中報道的合成路線。路線以2 ,4-二氯-6-甲基嘧啶1作為起始原料，首先與MeSNa取代得到硫醚中間體2。而后，4-碘-1-甲氧基環(huán)己烷甲酸甲酯3在Rieke Zn試劑活化后，經(jīng)鈀催化劑催化反應(yīng)得到中間體4。接下來，中間體4經(jīng)mCPBA氧化得到砜基化合物5，經(jīng)水解，氯化，得到中間體7。而后，中間體7經(jīng)Buchwald偶聯(lián)反應(yīng)得到中間體8。最終，經(jīng)酯水解、酰胺縮合反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物pralsetinib。
在該路線中，中間體4經(jīng)LC/MS中的UV峰積分和NMR積分確定為約3:2的異構(gòu)體混合物，并以混合物的狀態(tài)直接用于接下來的反應(yīng)。最后一步，手性胺中間體9經(jīng)酰胺縮合反應(yīng)向API結(jié)構(gòu)中引入一個手性中心，得到API的非對映異構(gòu)體混合物。將該混合物溶解于6mL甲醇中并通過SFC(ChiralPak AD-H 21x250mm，含有于CO2中的0.25％DEA的40％MeOH，2.5mL注入液，70mL/min)純化。收集六元環(huán)順式的一對非對映異構(gòu)體（cis-），分別為(1R ,4S)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)環(huán)己烷甲酰胺(10％)，與(1S ,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)環(huán)己烷甲酰胺(46％)。
CN 111362923 A
國內(nèi)專利報道了一條pralsetinib的合成路線，該路線以溴基取代物10作為起始原料，經(jīng)鈀催化的Suzuki反應(yīng)得到中間體12。而后中間體12在酸性條件下脫去縮醛保護，得到酮基中間體13。中間體13在堿與三溴甲烷的作用下得到羧基中間體14。最后經(jīng)酰胺縮合反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。
該路線通過酮基一步引入烷氧基與羧酸，省去了羧酸酯脫保護的步驟，但是所用試劑三溴甲烷有較大的刺激性與**。該專利中API的純化通過硅膠柱層析完成。
CN 111440151 A
另一條合成路線中，同樣以化合物10作為起始原料。其反應(yīng)步驟與原研路線相似，只不過通過變更起始原料省去了Buchwald偶聯(lián)生成C-N鍵的步驟。API的純化方式采用硅膠柱層析的方法，得到一對非對映異構(gòu)體。
參考文獻
1. US 20170121312 A1
2. CN 111362923 A
3. CN 111440151 A
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