2020年由于受到新冠疫情的影響，制藥行業(yè)國(guó)際間的GMP合規(guī)檢查明顯減少。由于各國(guó)防疫政策限制和交通受阻，國(guó)際檢查不僅僅頻率下降，檢查方式也多采用書(shū)面設(shè)計(jì)或者遠(yuǎn)程審計(jì)。下面筆者匯總和盤(pán)點(diǎn)2020年度中美歐三方的檢查數(shù)據(jù)，并對(duì)2021年檢查趨勢(shì)的發(fā)展進(jìn)行預(yù)測(cè)，希望可以為制藥同仁提供借鑒。

       第一部分：FDA檢查數(shù)據(jù)匯總分析

       2020年FDA對(duì)于境外企業(yè)檢查也因?yàn)橐咔橛绊?，明顯減弱。從目前公布數(shù)據(jù)看，F(xiàn)DA主要把精力集中于美國(guó)境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的合規(guī)檢查。根據(jù)FDA官網(wǎng)最新公開(kāi)的數(shù)據(jù)，在2020年度FDA對(duì)6家對(duì)中國(guó)企業(yè)簽發(fā)了警告信，相比于2019年的15封警告信、2018年19封警告信、2017年22封警告信，數(shù)量明顯減少。

       表1：2020年FDA對(duì)中國(guó)企業(yè)發(fā)出的警告信一覽表

       從這些警告信中，我們可以看到一些日化和醫(yī)療產(chǎn)品企業(yè)的GMP水平仍有待提高，如警告信中提到在產(chǎn)品的QC檢測(cè)及質(zhì)量管理方面有諸多缺陷。這些缺陷在多個(gè)公司的警告信中存在共性趨勢(shì)：如未對(duì)每批藥品進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢測(cè)，以確定其符合藥品最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括每種活性成分的鑒別和含量；放行之前并未檢測(cè)藥品其所標(biāo)示的某些活性成分，某些產(chǎn)品缺少鑒別和含量檢測(cè)等等。

       在2020年度，F(xiàn)DA對(duì)印度企業(yè)簽發(fā)的警告信數(shù)量要多于中國(guó)企業(yè)。但是如果仔細(xì)分析，發(fā)現(xiàn)這些警告信所涉及的現(xiàn)場(chǎng)檢查多發(fā)生在2019年度，也就是新冠疫情爆炸之前。

       第二部分：歐盟不符合報(bào)告（NCR）數(shù)據(jù)分析

       根據(jù)歐盟GMP數(shù)據(jù)庫(kù)公布的數(shù)據(jù)，2020年歐盟共簽發(fā)了四份不合格報(bào)告，涉及的國(guó)家包括瑞士、奧地利、波蘭和印度。

       表2 ：2020年歐盟不合格報(bào)告一覽表

       通過(guò)對(duì)上面這些NCR（不合規(guī)報(bào)告）進(jìn)行匯總分析，主要缺陷包括：

       ◆ 潔凈區(qū)空氣質(zhì)量控制不足，空氣處理系統(tǒng)驗(yàn)證不完整，無(wú)菌過(guò)濾操作驗(yàn)證不完整； 一些生產(chǎn)線培訓(xùn)基灌裝頻率不足（每年少于2次）； 培訓(xùn)基灌裝時(shí)發(fā)生的偏差未及時(shí)處理； 偏差管理不足等；雖然公司的質(zhì)量體系在正常運(yùn)行，但缺乏管理監(jiān)督，因此整體判斷公司的無(wú)菌生產(chǎn)管理不符合GMP。

       ◆ 公司持有的生產(chǎn)許可資質(zhì)是有限的，根據(jù)公司的CAPA評(píng)估，不能延長(zhǎng)其有效期。另外無(wú)法解決供應(yīng)商確認(rèn)、變更管理、偏差管理、設(shè)備確認(rèn)、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證以及文件規(guī)范方面的主要系統(tǒng)缺陷。

       ◆ 未采取措施防止微生物和霉菌污染，交叉污染以及在監(jiān)測(cè)和質(zhì)量控制過(guò)程中未對(duì)污染進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)查。 設(shè)備和廠房未能正確清潔和維護(hù)。 制造商沒(méi)有足夠的存儲(chǔ)區(qū)域來(lái)確保生產(chǎn)過(guò)程中藥品的受控條件。

       ◆ 物料管理方面包括標(biāo)簽可追溯性、存儲(chǔ)條件、分發(fā)和清潔，對(duì)原料、中間體、溶劑和回收溶劑的有害生物控制不符合EU GMP標(biāo)準(zhǔn)。未能在多用途設(shè)施中減輕交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)；并且不知道在采樣、分配和合成領(lǐng)域引入新的化學(xué)實(shí)體之前應(yīng)采取的必要措施。溶劑的回收沒(méi)有適當(dāng)?shù)墓芾砗陀涗?，清潔?yàn)證及工藝驗(yàn)證有缺陷。關(guān)鍵偏差和主要偏差未有效處理。

       隨著新冠肺炎疫情持續(xù)發(fā)展，歐盟跨國(guó)檢查也受到影響。因此歐盟發(fā)布遠(yuǎn)程審計(jì)指南，鼓勵(lì)各成員國(guó)積極采用新的審計(jì)手段以確保藥品生產(chǎn)企業(yè)符合EU GMP。例如，德國(guó)對(duì)浙江京新采用遠(yuǎn)程審計(jì)，最后確認(rèn)浙江京新符合EU GMP。

       第三部分：NMPA檢查數(shù)據(jù)匯總

       NMPA每年都有自己的年度藥品境外檢查計(jì)劃。隨著新冠疫情的發(fā)布，NMPA下屬的CFDI并未發(fā)布自己的2020年度境外檢查計(jì)劃，估計(jì)是根據(jù)上一年度遺留計(jì)劃和結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定的最新檢查任務(wù)。

       根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局的公告，2020年8月國(guó)家藥監(jiān)局暫停了進(jìn)口日本SANYO CHEMICAL LABORATORY CO., LTD.的鹽酸甲氧那明，各口岸所在地藥品監(jiān)督管理部門暫停發(fā)放該產(chǎn)品的進(jìn)口通關(guān)單。主要原因是日本SANYO CHEMICAL LABORATORY CO.,LTD.不接受國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)其鹽酸甲氧那明生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的現(xiàn)場(chǎng)檢查，依據(jù)《藥品醫(yī)療器械境外檢查管理規(guī)定》，視為拒絕檢查情形，直接判定為該企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程不符合我國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。

       另外，2020年9月國(guó)家藥監(jiān)局暫停進(jìn)口、銷售和使用POLICHEM S.R.L.硝呋太爾片和硝呋太爾陰道片，主要原因是在國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)該公司進(jìn)行的境外檢查中發(fā)現(xiàn)硝呋太爾片產(chǎn)品存在企業(yè)未能按要求對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷提交整改計(jì)劃并進(jìn)行有效整改的問(wèn)題，硝呋太爾陰道片產(chǎn)品種存在實(shí)際工藝與申報(bào)工藝不完全一致，影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性等的問(wèn)題，不符合我國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。

       不僅如此，在新冠疫情爆發(fā)初期，由于中國(guó)境內(nèi)出差也受到影響，因此CFDI的很多現(xiàn)場(chǎng)核查工作也受到影響。為了彌補(bǔ)這些差距并持續(xù)推進(jìn)工作，CFDI和各省局核查機(jī)構(gòu)積極合作，采取多樣方式來(lái)完成2020年度核查任務(wù)。

       在2020年12月7日，CFDI發(fā)布《核查中心2020年藥品注冊(cè)聯(lián)合核查工作進(jìn)展情況（截至11月底）》，展示了最新境內(nèi)核查數(shù)據(jù)：

       第四部分：未來(lái)情況預(yù)測(cè)

       通過(guò)對(duì)上面數(shù)據(jù)匯總和分析，預(yù)測(cè)2021年境內(nèi)外檢查情況，將展示如下特點(diǎn)：

       第一． 更多機(jī)構(gòu)將采用書(shū)面審計(jì)或者遠(yuǎn)程審計(jì)方式來(lái)完成合規(guī)任務(wù)，例如FDA、EU和WHO。

       第二． 當(dāng)企業(yè)接收書(shū)面審計(jì)或者遠(yuǎn)程審計(jì)后，如果符合要求，證書(shū)有效期也會(huì)縮短。例如暫定為1年有效期。

       第三． 中國(guó)CFDI對(duì)境內(nèi)企業(yè)檢查將保持常態(tài)化。

       第四． 中國(guó)CFDI對(duì)境外檢查，在2021年上半年還會(huì)采用書(shū)面審計(jì)為主的方式；將在2021年下半年逐步采用現(xiàn)場(chǎng)檢查的方式。

       參考文獻(xiàn)

       1- NMPA官網(wǎng)數(shù)據(jù)

       2- CFDI官網(wǎng)數(shù)據(jù)

       3- EMA官網(wǎng)數(shù)據(jù)

       4- FDA官網(wǎng)數(shù)據(jù)

       5- WHO官網(wǎng)數(shù)據(jù)

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。