CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。該療法是一種出現(xiàn)了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細(xì)胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。正如所有的技術(shù)一樣，CAR-T技術(shù)也經(jīng)歷一個漫長的演化過程，正是在這一系列的演化過程中，CAR-T技術(shù)逐漸走向成熟。

       這種新的治療策略的關(guān)鍵之處在于識別靶細(xì)胞的被稱作嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受體，而且在經(jīng)過基因修飾后，病人T細(xì)胞能夠表達(dá)這種CAR。在人體臨床試驗(yàn)中，科學(xué)家們通過一種類似透析的過程提取出病人體內(nèi)的一些T細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室對它們進(jìn)行基因修飾，將編碼這種CAR的基因?qū)?，這樣這些T細(xì)胞就能夠表達(dá)這種新的受體。這些經(jīng)過基因修飾的T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行增殖，隨后將它們灌注回病人體內(nèi)。這些T細(xì)胞利用它們表達(dá)的CAR受體結(jié)合到靶細(xì)胞表面上的分子，而這種結(jié)合觸發(fā)一種內(nèi)部信號產(chǎn)生，接著這種內(nèi)部信號如此強(qiáng)效地激活這些T細(xì)胞以至于它們快速地摧毀靶細(xì)胞。

       近年來，CAR-T免疫療法除了被用來治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經(jīng)改進(jìn)后，也被用來治療實(shí)體瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心臟病等疾病，具有更廣闊的應(yīng)用空間。基于此，針對2020年CAR-T細(xì)胞療法取得的最新進(jìn)展，小編進(jìn)行一番盤點(diǎn)，以饗讀者。

       1.Science和Cell子刊：借助大數(shù)據(jù)開發(fā)出治療癌癥的“智能”細(xì)胞療法

       尋找既能殺死癌細(xì)胞又能讓正常組織不受傷害的藥物是腫瘤學(xué)研究的最高目標(biāo)。在兩篇新的論文中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校和普林斯頓大學(xué)的研究人員提出用“智能（smart）”細(xì)胞療法破解這一難題的互補(bǔ)策略：除非被僅在癌細(xì)胞中同時出現(xiàn)的一組蛋白所激活，否則這些活的細(xì)胞藥物會保持惰性。

       這種通用方法的生物學(xué)方面已經(jīng)在Wendell Lim博士及其同事們在加州大學(xué)舊金山分校細(xì)胞設(shè)計(jì)計(jì)劃和美國國家癌癥研究所贊助的合成免疫學(xué)中心的實(shí)驗(yàn)室中探索了好幾年。但是，他們的新研究通過將前沿的治療細(xì)胞工程與先進(jìn)的計(jì)算方法相結(jié)合，為這方面增加了一個強(qiáng)大的新維度。

       在第一篇發(fā)表在2020年9月23日的Cell Systems期刊上的標(biāo)題為“Discriminatory Power of Combinatorial Antigen Recognition in Cancer T Cell Therapies”的論文中，Lim實(shí)驗(yàn)室的成員與普林斯頓大學(xué)路易斯-西格勒綜合基因組學(xué)研究所計(jì)算機(jī)科學(xué)家Olga G. Troyanskaya博士的研究小組聯(lián)手。通過使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法，他們分析了在癌癥和正常細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的數(shù)千種蛋白的海量數(shù)據(jù)庫。隨后，他們篩選了數(shù)百萬種可能的蛋白組合，以構(gòu)建出一個蛋白組合目錄，可用于精確地只靶向癌細(xì)胞，而不靶向正常細(xì)胞。

       在第二篇發(fā)表在2020年11月27日的Science期刊上的標(biāo)題為“Precise T cell recognition programs designed by transcriptionally linking multiple receptors”的論文中，Lim及其同事們隨后展示了如何將這些通過計(jì)算得出的蛋白數(shù)據(jù)用于推動設(shè)計(jì)有效和高度選擇性的癌癥細(xì)胞療法。

       2.Science子刊詳解：臨床試驗(yàn)表明靶向GD2的CAR-T細(xì)胞有望治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤

       在一項(xiàng)新的研究中，來自英國大奧蒙德街兒童醫(yī)院和倫敦大學(xué)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員開發(fā)出一種旨在靶向癌性腫瘤的新型CAR-T細(xì)胞療法，它在患有神經(jīng)母細(xì)胞瘤（一種罕見的兒童癌癥）的兒童身上顯示出有希望的早期結(jié)果。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年11月25日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Antitumor activity without on-target off-tumor toxicity of GD2–chimeric antigen receptor T cells in patients with neuroblastoma”。

       在這項(xiàng)原則性驗(yàn)證研究中，這些作者對患者自身的T細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）進(jìn)行了基因改造，使之具備識別和殺死神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的能力。12名復(fù)發(fā)性或難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童接受了這種治療，這是英國癌癥研究中心資助的I期臨床試驗(yàn)的一部分。

       這項(xiàng)研究是首批證明CAR-T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)實(shí)體癌快速消退的研究之一。雖然有益效果只持續(xù)了很短的時間，但是它提供了重要的證據(jù)表明這種特殊的CAR-T細(xì)胞療法可以作為未來治療兒童實(shí)體癌的方法。

       3.Science子刊：轉(zhuǎn)錄因子STAT5持續(xù)激活可提高CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)

       使用嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）的過繼性細(xì)胞療法顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤免疫力，但T細(xì)胞衰竭可能損害它們的療效。多功能性CD4+ T細(xì)胞的存在通常與良好的抗腫瘤免疫力有關(guān)?？茖W(xué)家們之前發(fā)現(xiàn)IL-7處理可誘導(dǎo)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子的多功能性CD4+ T細(xì)胞激活。

       在一項(xiàng)新的研究中，來自美國奧古斯塔大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員報(bào)告，腫瘤特異性CD4 + T細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子STAT5持續(xù)激活驅(qū)動了多功能性T細(xì)胞的產(chǎn)生。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年10月30日的Science Immunology期刊上，論文標(biāo)題為“Persistent STAT5 activation reprograms the epigenetic landscape in CD4+ T cells to drive polyfunctionality and antitumor immunity”。

       他們發(fā)現(xiàn)，小鼠STAT5A的組成型活性形式（constitutively active form of murine STAT5A, CASTAT5）的異位表達(dá)使得腫瘤特異性CD4 + T細(xì)胞能夠進(jìn)行穩(wěn)健的擴(kuò)增，強(qiáng)效地浸潤腫瘤，并在CD4 + T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移模型系統(tǒng)中引發(fā)抗腫瘤CD8 + T細(xì)胞反應(yīng)。

       綜合表觀基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析表明，CASTAT5誘導(dǎo)了CD4 + T細(xì)胞中全基因組范圍內(nèi)的染色質(zhì)重塑，并建立了獨(dú)特的表觀遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄景觀。單細(xì)胞RNA測序分析進(jìn)一步鑒定了CASTAT5轉(zhuǎn)導(dǎo)的CD4 + T細(xì)胞的一個亞群，該亞群具有指示多功能性T細(xì)胞祖細(xì)胞（progenitor polyfunctional T cell）的分子特征。

       這些研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠B細(xì)胞淋巴瘤模型中，經(jīng)過改造后共同表達(dá)CASTAT5和靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR）的T細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移導(dǎo)致多功能性CD4 + CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生。這一發(fā)現(xiàn)使得CASTAT5具有潛在的治療意義。

       4.Nat Med：I期臨床試驗(yàn)表明雙特異性CD19/CD20 CAR-T細(xì)胞有望治療復(fù)發(fā)性B細(xì)胞惡性腫瘤

       嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）療法被認(rèn)為是治療多種類型腫瘤的突破性技術(shù)。非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma, NHL）和慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）是兩種CD19陽性的B細(xì)胞癌癥，已經(jīng)用識別CD19的CAR-T細(xì)胞進(jìn)行治療。雖然CD19是位于B細(xì)胞表面上的經(jīng)典分子，但是僅靶向CD19會導(dǎo)致它的表達(dá)下調(diào)的方法經(jīng)常遭遇治療失敗。

       為了克服這一局限性，Shah等人在一項(xiàng)新的研究中利用一種自動化細(xì)胞處理平臺開發(fā)出雙特異性靶向CD19和CD20的CAR-T細(xì)胞（下稱CD19/CD20 CAR-T細(xì)胞）療法。

       這項(xiàng)研究是一項(xiàng)1期劑量遞增和擴(kuò)大臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，利用這些雙特異性CAR-T細(xì)胞治療NHL或CLL患者?；诖?，本臨床研究中納入了26名此前經(jīng)歷多次抗B細(xì)胞治療而遭遇失敗的患者。總的來說，這種雙特異性CAR-T細(xì)胞療法被認(rèn)為在治療上是安全的。分別有64%和32%的患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)**?？傮w反應(yīng)率為82%，12名接受高劑量、新鮮制備的CD19/CD20 CAR-T細(xì)胞的患者均有反應(yīng)。相反，43%接受低溫保存CD19/CD20 CAR-T細(xì)胞的患者遭遇治療失敗。這表明，使用新鮮制備的CD19/CD20 CAR-T細(xì)胞可能是治療成功的關(guān)鍵。最后，3名患者對這種治療沒有反應(yīng)。所有無應(yīng)答者均表現(xiàn)出高水平的循環(huán)CAR-T細(xì)胞，這提示著存在抗原刺激，但是這些CAR-T細(xì)胞的殺傷活性明顯下降。

       5.重磅！科學(xué)家成功制造出新型CAR-NKT細(xì)胞 或有望開發(fā)新型免疫療法治療實(shí)體瘤

       自然殺傷性T細(xì)胞（NKT）是一類被證明在鼠類腫瘤模型中具有潛在抗癌特性的免疫細(xì)胞，如今研究人員有望利用NKT細(xì)胞開發(fā)一種新型免疫療法來治療癌癥患者。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Medicine上題為“Anti-GD2 CAR-NKT cells in patients with relapsed or refractory neuroblastoma：an interim analysis”的研究報(bào)告中，來自貝勒醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究利用嵌合抗原受體（CAR）對人類NKT細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾，從而就能特異性地識別并攻擊神經(jīng)母細(xì)胞瘤（一種兒童癌癥），修飾后的NKT就能表達(dá)白介素-15（IL-15），其是一種能支持NKT細(xì)胞生存的天然蛋白。

       這項(xiàng)研究中，研究人員公布了一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果，結(jié)果表明，修飾后的NKT細(xì)胞是安全的，其能定植到腫瘤中，在受試的三名患者中，有一名患者機(jī)體成功誘導(dǎo)除了對骨轉(zhuǎn)移病灶退化的客觀反應(yīng)。最早的CAR修飾細(xì)胞是免疫T細(xì)胞，CAR T細(xì)胞被證明能有效治療白血病和淋巴瘤，然而科學(xué)家們在嘗試?yán)肅AR T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的過程中卻遭遇了一些挑戰(zhàn)，臨床前研究結(jié)果表明，NKT細(xì)胞能提供一種新方法來幫助增強(qiáng)CAR導(dǎo)向的癌癥免疫療法。

       研究者Leonid Metelitsa教授說道，除了能在小鼠模型機(jī)體中有效抵御腫瘤外，NKT細(xì)胞在實(shí)體瘤中的存在也與癌癥患者有利的結(jié)果直接相關(guān)。此前研究結(jié)果表明，NKT細(xì)胞擁有廣譜的抗腫瘤活性。比如，這些細(xì)胞能遷移到腫瘤位點(diǎn)，在那里殺滅腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞等，而巨噬細(xì)胞是一類能促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的免疫細(xì)胞。此外，NKT細(xì)胞的激活還能間接促進(jìn)NK細(xì)胞和T細(xì)胞所介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

       6.JCI：重大進(jìn)展！開發(fā)出CAART細(xì)胞療法，有望治療粘膜尋常型天皰瘡等自身免疫性疾病

       在一項(xiàng)新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，在動物模型中，一種強(qiáng)大的潛在治療自身免疫性疾病粘膜尋常型天皰瘡（pemphigus vulgaris, PV）的新方法是安全而有效的。他們根據(jù)從一種名為嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）療法的前沿抗癌策略中獲得的經(jīng)驗(yàn)，設(shè)計(jì)和開發(fā)了這種新的細(xì)胞靶向療法，其中，CAR-T細(xì)胞療法是對患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，然后將這些經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞灌注回患者體內(nèi)來攻擊癌細(xì)胞。類似的基因修飾可引導(dǎo)T細(xì)胞選擇性地破壞導(dǎo)致粘膜PV的自身反應(yīng)性B細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)為啟動臨床研究鋪平了道路，并為可能開發(fā)基于細(xì)胞的自身免疫性疾病新療法建立了臨床前測試模式。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Journal of Clinical Investigation期刊上，論文標(biāo)題為“Antigen-specific B-cell depletion for precision therapy of mucosal pemphigus vulgaris”。

       在標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞方法中，醫(yī)生從患者血液中采集T細(xì)胞，對這些T細(xì)胞進(jìn)行基因改造使之攻擊B細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)并擴(kuò)增這些經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞，然后將這些CAR-T細(xì)胞重新注入患者體內(nèi)，以尋找并消滅體內(nèi)所有的B細(xì)胞，包括導(dǎo)致淋巴瘤的B細(xì)胞和正常的B細(xì)胞。不過，這些研究人員并沒有采用CAR-T細(xì)胞策略來消滅PV患者體內(nèi)的所有B細(xì)胞，而是對這種策略進(jìn)行了調(diào)整，使得它變得更加精準(zhǔn)；具體的想法就是對PV患者的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使得DSG3成為經(jīng)過基因改造后的T細(xì)胞表面上的誘餌受體的一部分，并對這些T細(xì)胞進(jìn)行編程，使之僅攻擊和殺死產(chǎn)生抗DSG3抗體的B細(xì)胞。這種“外科手術(shù)式打擊”的方法原則上只破壞產(chǎn)生抗DSG3抗體的特定B細(xì)胞，而使得免疫系統(tǒng)的其他部分保持完整，因而避免了廣泛的免疫抑制給患者帶來的感染風(fēng)險的增加。

       7.Cell：研究揭示免疫療法引發(fā)神經(jīng)**的原因

       最近一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，在保護(hù)血腦屏障（BBB）的腦細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了CD19分子。眾所周知，CD19是CAR-T細(xì)胞免疫療法中的明星靶點(diǎn)，廣泛表達(dá)于白血病，淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面。

       Perelman醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)藥理學(xué)和轉(zhuǎn)化治療學(xué)助理教授Avery Posey博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)表明，這可能是接受CD19 CAR T細(xì)胞免疫療法的患者出現(xiàn)神經(jīng)**的原因。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《Cell》雜志上。Posey說：“我們的研究表明，部分非B細(xì)胞中存在CD19表達(dá)，這可能與我們在以CD19為靶點(diǎn)的CAR T細(xì)胞療法治療的患者中觀察到的神經(jīng)**有關(guān)。因此，我們是否可以確定一個更好的靶標(biāo)來消除CD19以外的與B細(xì)胞相關(guān)的惡性腫瘤，或者我們可以圍繞CD19的這種腦細(xì)胞表達(dá)進(jìn)行工程改造，并對CAR T細(xì)胞進(jìn)行優(yōu)化。”

       該小組觀察到，將CAR T細(xì)胞靶向?qū)胄∈笾袝r，即使小鼠缺乏B細(xì)胞，其大腦血腦屏障通透性也會提高，但是當(dāng)以人CD19作為對照治療時（小鼠不表達(dá)人CD19），血腦屏障通透性則沒有明顯變化。與針對其他B細(xì)胞蛋白（例如CD20）的治療相比， CD19免疫治療中神經(jīng)**的發(fā)生率更高，該研究強(qiáng)調(diào)了尋找除B細(xì)胞之外的任何潛在表達(dá)CD19分子的細(xì)胞亞群的重要性。

       8.Science子刊：溶瘤病毒和CAR-T細(xì)胞療法聯(lián)手可有效根除實(shí)體瘤

       在一項(xiàng)新的研究中，來自美國希望之城的研究人員將兩種強(qiáng)效的免疫療法---溶瘤病毒（oncolytic virus）和嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）療法---結(jié)合起來，成功地靶向和根除單獨(dú)用CAR-T細(xì)胞療法很難治療的實(shí)體瘤。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年9月2日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses to deliver CAR targets to solid tumors”。

       當(dāng)溶瘤病毒被添加到癌細(xì)胞中后，它迫使大量的CD19在癌細(xì)胞表面上表達(dá)（紫色）。圖片來自 City of Hope

       在這項(xiàng)可能導(dǎo)致對難治性實(shí)體瘤患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)的臨床前研究中，這些研究人員通過對溶瘤病毒進(jìn)行基因改造，使之進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，并誘導(dǎo)它們在腫瘤細(xì)胞表面上表達(dá)CD19蛋白。然后，他們能夠使用靶向CD19的CAR-T細(xì)胞來識別和攻擊這些實(shí)體瘤。

       CD19 CAR-T細(xì)胞療法已被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療某些類型的血液癌癥，即B細(xì)胞淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病。這項(xiàng)新的研究可能會擴(kuò)大CD19 CAR-T細(xì)胞的使用范圍，用于治療可能患有任何實(shí)體瘤的患者。

       論文共同通訊作者、希望之城血液學(xué)與造血細(xì)胞移植系助理教授Saul Priceman博士說，“我們的研究表明溶瘤病毒是一種強(qiáng)大而有前途的方法，可以與CAR-T細(xì)胞療法戰(zhàn)略性地結(jié)合起來，以便更有效地靶向?qū)嶓w瘤。”

       9.Nat Med：開發(fā)出靶向HIV病毒庫的Dual-CAR-T細(xì)胞，為治愈HIV感染奠定基礎(chǔ)

       在一項(xiàng)新的研究中，來自美國拉根研究所、賓夕法尼亞大學(xué)和麻省總醫(yī)院的研究人員描述了一種新型雙CAR-T（Dual CAR T cell, Dual-CAR-T）細(xì)胞免疫療法可以幫助對抗HIV感染。相關(guān)研究結(jié)果于2020年8月31日在線發(fā)表在Nature Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo”。論文通訊作者為拉根研究所的Todd Allen博士和賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)教授Jim Riley博士。論文第一作者為賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院研究生Colby Maldini和拉根研究所研究員Daniel Claiborne博士。

       作為一種新型的CAR-T細(xì)胞，這種Dual-CAR-T細(xì)胞是通過對T細(xì)胞進(jìn)行基因改造使得同一個T細(xì)胞表達(dá)兩種CAR。每種CAR都攜帶一個CD4蛋白，使得它能夠靶向HIV感染細(xì)胞，而且每種CAR還有一個共刺激結(jié)構(gòu)域，用于向CAR-T細(xì)胞發(fā)出信號，增加這些T細(xì)胞的免疫功能。第一種CAR含有4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域，可刺激細(xì)胞增殖和持久性，而第二種CAR具有CD28共刺激結(jié)構(gòu)域，可增加這些T細(xì)胞殺傷HIV感染細(xì)胞的能力。

       由于HIV經(jīng)常感染T細(xì)胞，他們還添加了一種叫做C34-CXCR4的蛋白，這種蛋白是在賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院血液腫瘤科教授James Hoxie博士的實(shí)驗(yàn)室中開發(fā)出的。C34-CXCR4可以防止HIV附著在T細(xì)胞上，因而也就阻止這種病毒感染它們。最終產(chǎn)生的Dual-CAR-T細(xì)胞壽命長，在應(yīng)對HIV感染時進(jìn)行復(fù)制，有效殺滅被感染的細(xì)胞，并對HIV感染形成部分抵抗力。

       當(dāng)將受保護(hù)的Dual-CAR-T細(xì)胞給送到HIV感染的小鼠體內(nèi)時，這些研究人員觀察到HIV復(fù)制速度變得較慢，而且相比于未給送Dual-CAR-T細(xì)胞的小鼠，它們具有更少的HIV感染細(xì)胞。他們還觀察到這些小鼠血液中的HIV病毒數(shù)量減少，CD4+T細(xì)胞得以保存下來。此外，當(dāng)他們在HIV感染的小鼠中組合使用Dual-CAR-細(xì)胞細(xì)胞和ART時，這種病毒被更快地抑制，這就導(dǎo)致HIV病毒庫比僅接受ART治療的小鼠更小。

       10.Nat Biotechnol：通過代謝工程為細(xì)胞療法提供一種新型的安全關(guān)閉開關(guān)

       作為一家開發(fā)新型的基于營養(yǎng)物的控制開關(guān)以解決與細(xì)胞療法相關(guān)的安全問題的公司，Auxolytic公司近期宣布完成了它的一項(xiàng)基礎(chǔ)性研究。相關(guān)研究結(jié)果于2020年7月13日在線發(fā)表Nature Biotechnology期刊上，論文標(biāo)題為“Metabolic engineering generates a transgene-free safety switch for cell therapy”。在這篇論文中，該公司與斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員合作，展示了它為為各種類型的細(xì)胞療法開發(fā)出一種新型的安全“關(guān)閉”開關(guān)，當(dāng)觀察到嚴(yán)重的副作用時，利用這種安全開關(guān)就可能讓醫(yī)生減輕這些副作用。論文通訊作者為斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科教授Matthew Porteus博士。論文第一作者為斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后研究員Volker Wiebking博士。

       這種關(guān)閉開關(guān)的工作原理是通過敲除細(xì)胞中的特定基因，從而使得細(xì)胞對特定營養(yǎng)物產(chǎn)生依賴才能生存下去。在實(shí)踐中，患者會在細(xì)胞治療的同時服用特定的營養(yǎng)物。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，就會停止服用這種營養(yǎng)物，從而耗盡體內(nèi)的治療性細(xì)胞，減少或停止副作用。

       論文共同作者、Auxolytic公司創(chuàng)始人James Patterson博士說，“細(xì)胞療法已經(jīng)成為治療許多疾病的突破口，但每種類型的細(xì)胞療法都與潛在的非常嚴(yán)重的不良事件有關(guān)，這限制了可以受益的患者數(shù)量，通常只用于病情嚴(yán)重或經(jīng)過大量預(yù)先治療的患者群體。鑒于這些挑戰(zhàn)，我們相信我們開發(fā)控制開關(guān)的方法可能代表一種全新的方式來提高細(xì)胞治療的安全性，同時又不會犧牲原始細(xì)胞的完整性。我們期待著與推進(jìn)突破性細(xì)胞療法的公司合作，以改進(jìn)他們的產(chǎn)品，并擴(kuò)大能夠從中受益的患者數(shù)量。”

       11.Nat Biotechnol：表達(dá)ADR的CAR-T細(xì)胞可避免遭受宿主免疫排斥

       經(jīng)過改造的T細(xì)胞是對抗一系列惡性腫瘤的有效療法，但目前的方法依賴于自體T細(xì)胞，而自體T細(xì)胞制造困難且昂貴。要開發(fā)不被受體免疫系統(tǒng)排斥的強(qiáng)效異體T細(xì)胞，需要消除T細(xì)胞反應(yīng)和自然殺傷細(xì)胞（NK）反應(yīng)，這是因?yàn)檫@些反應(yīng)通過各種機(jī)制消除外來細(xì)胞。

       在一項(xiàng)新的研究中，來自美國貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員對一種介導(dǎo)活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞清除的受體進(jìn)行改造，從而阻止異體T細(xì)胞受到排斥。由此產(chǎn)生的異體免疫防御受體（alloimmune defense receptor, ADR）選擇性地識別4-1BB，即一種由活化的淋巴細(xì)胞暫時上調(diào)表達(dá)的細(xì)胞表面受體。相關(guān)研究結(jié)果于2020年7月13日在線發(fā)表在Nature Biotechnology期刊上，論文標(biāo)題為“Engineered off-the-shelf therapeutic T cells resist host immune rejection”。

       12.PNAS：識別特定類型短糖鏈的CAR-T細(xì)胞有望治療一系列實(shí)體瘤

       一種稱為CAR-T細(xì)胞療法的方法已經(jīng)成功地用于治療淋巴瘤和白血病等血癌患者。它通過添加一種能識別癌細(xì)胞表面獨(dú)特特征的抗體片段來對患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國伊利諾伊大學(xué)厄本那香檳分校、芝加哥大學(xué)和丹麥哥本哈根大學(xué)的研究人員報(bào)道，他們極大地拓寬了這種方法的潛在靶標(biāo)：他們的經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞可以攻擊來自人類和小鼠的各種實(shí)體瘤癌細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年6月30日的PNAS期刊上，論文標(biāo)題為“Structure-guided engineering of the affinity and specificity of CARs against Tn-glycopeptides”。

       論文通訊作者、伊利諾伊大學(xué)厄本那香檳分校博士后研究員Preeti Sharma說，“癌細(xì)胞在其表面表達(dá)某些蛋白，這些蛋白是由于不同種類的突變而產(chǎn)生的。在這項(xiàng)研究中，我們正在研究附著某些短糖鏈的蛋白靶標(biāo)。”

       Sharma說，某些類型的癌細(xì)胞表面上異常短的糖鏈?zhǔn)怯赏蛔儗?dǎo)致的，這些突變破壞了將這些糖鏈連接到蛋白上的分子途徑。與這些異常的糖鏈結(jié)合的藥物可以優(yōu)先識別癌細(xì)胞，放過健康細(xì)胞。

       13.Science子刊：利用表達(dá)FOXP3蛋白的TCR-T細(xì)胞治療1型糖尿病已接近臨床

       在一項(xiàng)新的研究中，Rawlings及其研究團(tuán)隊(duì)與貝納羅亞研究所主席Jane Buckner博士著重關(guān)注T細(xì)胞，即免疫系統(tǒng)中抗擊疾病的白細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年6月3日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Gene editing to induce FOXP3 expression in human CD4+ T cells leads to a stable regulatory phenotype and function”。

       在1型糖尿病中，稱為效應(yīng)T細(xì)胞的特定類型免疫細(xì)胞會錯誤地攻擊胰 腺中產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞。這些胰島細(xì)胞的職責(zé)是感知血液中葡萄糖水平上升，并通過釋放胰島素作出反應(yīng)。由于免疫系統(tǒng)的其他組成部分---調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）---不能正常發(fā)揮作用，所以這種攻 擊仍在繼續(xù)。

       為了阻止這種攻擊，Rawlings實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)了一種方法：對患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使得它們像正常的Treg細(xì)胞一樣發(fā)揮作用。他們希望當(dāng)移植回患者體內(nèi)時，這些經(jīng)過基因改造或者說基因編輯的調(diào)節(jié)樣T細(xì)胞（edited regulatory-like T cell, edTreg）進(jìn)入胰 腺 ，在那里它們可以幫助抑制過度活躍的免疫反應(yīng)，從而維持和保護(hù)這些胰島細(xì)胞的功能。

       這篇論文展示了這些研究人員是如何利用基因編輯技術(shù)來靶向人T細(xì)胞中的FOXP3基因的。通過激活FOXP3，他們?yōu)門細(xì)胞提供了形成Treg細(xì)胞所需的指令。

       由此產(chǎn)生的edTreg細(xì)胞看起來與天然Treg細(xì)胞非常相似。當(dāng)在動物模型和組織培養(yǎng)物中進(jìn)行測試時，它們的功能也像天然Treg細(xì)胞。最后，這些研究人員展示了他們?nèi)绾巫屵@些經(jīng)過基因改造的細(xì)胞具有抗原特異性。根據(jù)Rawlings的說法，這一功能是通過將T細(xì)胞受體 （TCR）附著在這些經(jīng)過基因改造的細(xì)胞的表面上來實(shí)現(xiàn)的，這對于將這些細(xì)胞引導(dǎo)到糖尿病患者的胰 腺中將是至關(guān)重要的。

       進(jìn)一步驗(yàn)證這些結(jié)果的研究將有助于為針對1型糖尿病細(xì)胞療法的I期臨床試驗(yàn)鋪平道路。他說，“這些數(shù)據(jù)首次證實(shí)通過激活FOXP3的方式進(jìn)行基因改造足以制造出功能性的edTreg細(xì)胞。這不僅是一個里程碑式的研究發(fā)現(xiàn)，而且可以直接轉(zhuǎn)化為臨床使用。”

       14.Nature重大突破！用CAR-T細(xì)胞治療衰老！

       衰老是細(xì)胞老化的一個標(biāo)志，并導(dǎo)致許多疾病。一種使免疫細(xì)胞靶向衰老細(xì)胞的新方法可能提供更好的治療選擇。衰老是細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的一種形式。在某些情況下，它可能是有害的，人們正在努力開發(fā)針對衰老細(xì)胞的療法。在《自然》（Nature）雜志上，Amor等人描述 了一種選擇性去除小鼠衰老細(xì)胞的方法。

       作者采用了一種目前用于抗癌治療的技術(shù)。在這種療法中，T細(xì)胞從個體中移除，在回輸之前，對其進(jìn)行操作，以增強(qiáng)其針對癌細(xì)胞的能力。這種細(xì)胞被稱為CAR T細(xì)胞，因?yàn)樗鼈儽辉O(shè)計(jì)成表達(dá)所謂的嵌合抗原受體(CAR)。CAR的設(shè)計(jì)目的是識別并結(jié)合存在于癌細(xì)胞表面的 一種稱為抗原的蛋白質(zhì)的特定片段。如果這種相互作用發(fā)生，T細(xì)胞就會被激活并殺死腫瘤細(xì)胞。識別只在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的抗原是一個關(guān)鍵的挑戰(zhàn)，因?yàn)镃AR T細(xì)胞殺死健康細(xì)胞可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。

       為了找到針對衰老細(xì)胞的抗原，Amor和同事分析了衰老的人和小鼠細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的跨膜蛋白的表達(dá)。八個最有希望的候選之一是尿激酶型纖溶酶原激活受體(uPAR)。對先前發(fā)表的關(guān)于人類組織中蛋白和RNA表達(dá)的數(shù)據(jù)進(jìn)行的檢查顯示，uPAR要么未被檢測到，要么在人體的大 部分器官(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟和肝 臟)中以低水平存在。然而，Amor和同事發(fā)現(xiàn)uPAR在體內(nèi)和體外衰老細(xì)胞中都有高表達(dá)。有趣的是，缺乏跨膜區(qū)域的一種可溶性uPAR (suPAR)是SASP反應(yīng)期間分泌的一種成分。suPAR的存在是一些慢性疾病的標(biāo)志，包括糖尿病和腎病 ，衰老在這些疾病中起作用。

       在確定uPAR作為衰老細(xì)胞的普遍標(biāo)志后，Amor和他的同事設(shè)計(jì)了靶向uPAR的CAR T細(xì)胞。鑒于癌變前的細(xì)胞(那些可能在成為癌細(xì)胞)出現(xiàn)衰老以及很多抗癌治療導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞進(jìn)入衰老來阻止他們的分裂，作者調(diào)查了這些CAR T細(xì)胞是否可以有效治療癌癥。他們報(bào)告說，以 uPAR為靶點(diǎn)的CAR T細(xì)胞治療可以消除小鼠肝癌和肺癌模型中衰老的前惡性和惡性細(xì)胞。已經(jīng)有人提出，通過后續(xù)針對衰老細(xì)胞的治療，抗癌療法可能會得到改善。Amor和他的同事在小鼠身上的研究證實(shí)了這種使用具有senolytic CAR T細(xì)胞的方法提高了抗癌治療的有效 性。

       使用senolytic CAR - T細(xì)胞的部分吸引力在于其治療衰老涉及的許多疾病的潛力。事實(shí)上，Amor和他的同事證明，如果小鼠接受senolytic CAR T細(xì)胞治療，可以改善非酒精性脂肪性肝炎(一種嚴(yán)重的脂肪肝)動物模型的肝纖維化結(jié)果。

       15.Cell Stem Cell：靶向CD133的CAR-T細(xì)胞有望治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

       在一項(xiàng)新的研究中，來自加拿大麥克馬斯特大學(xué)和多倫多大學(xué)的研究人員開發(fā)出一種很有前景的免疫療法，可用于治療一種致命的成人腦癌形式，即膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma）。相關(guān)研究結(jié)果于2020年5月27日在線發(fā)表在Cell Stem Cell期刊上，論文標(biāo)題為“The Rational Development of CD133-Targeting Immunotherapies for Glioblastoma”。

       這種稱為嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）療法的免疫療法涉及在實(shí)驗(yàn)室中對來自患者血液的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使得它們直接靶向結(jié)合膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞表面上的一種稱為CD133的特定蛋白，并消滅這些癌細(xì)胞。

       當(dāng)在攜帶人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的小鼠身上使用時，靶向CD133的CAR-T細(xì)胞療法被認(rèn)為是成功的，這是因?yàn)樗鼫p少了這些小鼠的腫瘤負(fù)擔(dān)，提高了它們的生存率。

       來自這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)促使在加拿大漢密爾頓市成立了一家名為Empirica Therapeutics的腦癌免疫治療公司。該公司的目標(biāo)是在2022年之前，針對CD133特異性的CAR-T細(xì)胞療法和其他療法在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。（生物谷 Bioon.com）

       16.Science子刊：重大進(jìn)展！揭示4-1BB共刺激促進(jìn)CAR-T細(xì)胞存活機(jī)制

       接受嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）治療的患者的最 佳抗腫瘤反應(yīng)與治療后這些細(xì)胞的持久性（即持續(xù)存在）有關(guān)，特別是靶向CD19陽性血液惡性腫瘤的CAR-T細(xì)胞。4-1BB共刺激的CAR(BBζ)T細(xì)胞比CD28共刺激的CAR(28ζ)T細(xì)胞在過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移后表現(xiàn)出更長的持久性。4-1BB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)即使在28ζCAR激活的情況下也能提高T細(xì)胞的持久性，這表明4-1BB細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)不同的促存活信號。

       在一項(xiàng)新的研究中，為了詳細(xì)地研究CAR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員為CD19特異性CAR-T細(xì)胞開發(fā)出一種無細(xì)胞的基于配體激活的體外培養(yǎng)系統(tǒng)。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Signaling期刊上，論文標(biāo)題為“4-1BB costimulation promotes CAR T cell survival through noncanonical NF-κB signaling”。

       他們觀察到，與28ζCAR-T細(xì)胞相比，BBζCAR-T細(xì)胞的體外存活率和隨后的增殖率更高。具體而言，與表達(dá)CD28的CAR-T細(xì)胞相比，表達(dá)4-1BB的CAR-T細(xì)胞在體外存活時間更長，增殖得更多。與表達(dá)CD28的CAR-T細(xì)胞相比，表達(dá)4-1BB的CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出增強(qiáng)的非經(jīng)典核因子κB（ncNF-κB）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和下降的凋亡因子表達(dá)。這些研究結(jié)果表明，在未來的CAR-T細(xì)胞設(shè)計(jì)中，操縱ncNF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能會帶來臨床益處。

       他們發(fā)現(xiàn)在無配體結(jié)合時，僅BBζCAR激活了T細(xì)胞中的ncNF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而在配體結(jié)合后，抗CD19 BBζCAR進(jìn)一步增強(qiáng)了ncNF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。降低ncNF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)降低了抗CD19 BBζ T細(xì)胞的增殖和存活率，這與Bim的促凋亡異構(gòu)體的豐度顯著增加有關(guān)。

       17.NEJM：臨床試驗(yàn)表明大多數(shù)復(fù)發(fā)性/難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者受益于CAR-T細(xì)胞療法

       在一項(xiàng)新的為期一年的隨訪研究中，來自美國德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)大多數(shù)對先前療法有抵抗力的套細(xì)胞淋巴瘤患者可能受益于靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）療法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年4月2的New England Journal of Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma”。

       這項(xiàng)多中心、20個位點(diǎn)的II期ZUMA-2研究報(bào)道了在總共74名患者中，93％的患者對CAR-T細(xì)胞療法KTE-X19有反應(yīng)，其中67％的患者獲得了完全反應(yīng)。在中位隨訪一年時，57％的患者完全緩解，估計(jì)無進(jìn)展生存期和總生存期分別為61％和83％。在進(jìn)行此分析時，這項(xiàng)研究中所有治療的患者中76％仍然活著。

       在CAR-T細(xì)胞療法中，通過一種稱為白細(xì)胞分離術(shù)（leukapheresis）的過程提取患者的T細(xì)胞，經(jīng)過基因改造后使得它們表達(dá)有助于它們攻擊癌細(xì)胞的CAR分子。這些經(jīng)過改造的T細(xì)胞被注入回患者體內(nèi)。在這項(xiàng)新的研究中，一種稱為KTE-X19的CAR-T細(xì)胞療法被開發(fā)出并用于治療患者。

       論文通訊作者、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心淋巴瘤與骨髓瘤教授Michael Wang博士說，“ZUMA-2是首 個利用CAR-T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)性/難治性套細(xì)胞淋巴瘤的II期多中心研究，它的療效和安全性結(jié)果令人鼓舞。盡管這項(xiàng)研究仍在繼續(xù)，但是我們報(bào)告的結(jié)果（包括可控的安全性）表明這種療法對于復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者是一種有效且可行的治療選擇。”

       18.Nat Med：一種提高CAR T療法治療腦癌療效的新方法！

       兩種兒童腦癌復(fù)發(fā)后很難治療--成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和室管膜細(xì)胞瘤，這是一項(xiàng)使用新型療法的臨床試驗(yàn)的目標(biāo)。貝勒醫(yī)學(xué)院、德州兒童醫(yī)院和多倫多病童醫(yī)院（SickKids）究人員領(lǐng)導(dǎo)的國際研究小組已經(jīng)開發(fā)出一種新方法，直接將合適靶點(diǎn)的嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞輸送到腦脊液腫瘤周圍。

       研究人員在Nature Medicine雜志上發(fā)表報(bào)告說，這種方法在治療小鼠模型上的這些癌癥是有效的。這些發(fā)現(xiàn)支持進(jìn)一步的臨床研究，以評估這種策略治療兒童腦癌的療效，兒童腦癌是兒童癌癥死亡的最常見原因。事實(shí)上，德克薩斯兒童醫(yī)院和貝勒醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)兒童臨床試驗(yàn)正在招募患者來測試這種方法的安全性和抗腫瘤效果(clinicaltrial .gov identifier：NCT02442297)。

       該研究共同通訊作者、德克薩斯兒童醫(yī)院血液病部門兒科和免疫學(xué)副教授Nabil Ahmed 說："成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和室管膜細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)可通過浸在腦脊液中的大腦和脊髓播散。這個位置提供了絕 佳的機(jī)會將治療藥物輸送到腦脊腔室中，提供了一個比將CAR T細(xì)胞注射到血液中更有效到達(dá)腫瘤部位并清除腫瘤細(xì)胞的機(jī)會。"

       在小鼠模型研究中，CAR T細(xì)胞被注入腫瘤周圍的腦脊液或小鼠的血流中，小鼠體內(nèi)有多個來自患者的成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和室管膜瘤腫瘤。對腫瘤大小和動物存活率進(jìn)行了約200天的研究。結(jié)果表明，將腫瘤特異性CAR T細(xì)胞注入腦脊液比通過血液注入更有效。在他們的一些實(shí)驗(yàn)中，研究人員將CAR T細(xì)胞與一種被批準(zhǔn)的癌癥藥物--氮胞苷(azacytidine)結(jié)合起來。結(jié)果表明，免疫治療聯(lián)合氮胞苷治療明顯比單獨(dú)治療更有效。

       19.Nat Biotechnol：重大進(jìn)展！相比于CAR-T細(xì)胞，CAR-M細(xì)胞可能更有效對抗實(shí)體瘤

       嵌合抗原受體（CAR）T（CAR-T）細(xì)胞療法已引發(fā)血癌治療變革，但在治療實(shí)體瘤方面面臨挑戰(zhàn)。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員也許有一種替代T細(xì)胞療法的方法來克服這些挑戰(zhàn)。他們的研究表明對巨噬細(xì)胞---一種吞噬體內(nèi)入侵者的免疫細(xì)胞---進(jìn)行基因改造可能是開發(fā)有效治療實(shí)體瘤的細(xì)胞療法的關(guān)鍵。他們能夠證實(shí)這些經(jīng)基因改造后表達(dá)CAR的巨噬細(xì)胞（CAR-M）可以殺死實(shí)驗(yàn)室人類樣品和小鼠模型中的 腫瘤。這項(xiàng)概念驗(yàn)證研究的結(jié)果于2020年3月23日在線發(fā)表在Nature Biotechnology期刊上，論文標(biāo)題為“Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy”。

       這項(xiàng)研究中的方法與CAR-T細(xì)胞療法密切相關(guān)。在CAR-T細(xì)胞療法中，從患者體內(nèi)提取出的T細(xì)胞（另一種免疫細(xì)胞）經(jīng)基因改造后表達(dá)CAR來對抗癌癥。但是，這種新的方法具有一些關(guān)鍵差異。最重要的是，它以巨噬細(xì)胞為中心，巨噬細(xì)胞吞噬入侵的細(xì)胞，而不是像T細(xì)胞那樣將其靶向破壞；T細(xì)胞更像是太空入侵者（Space Invaders）游戲，而巨噬細(xì)胞更像是吃豆人（Pac-Man）游戲。

       巨噬細(xì)胞與T細(xì)胞的另一個主要區(qū)別在于它們是身體對病毒感染的第一反應(yīng)者。從歷史上看，這在試圖對它們進(jìn)行基因改造來攻擊癌癥方面提出了挑戰(zhàn)，這是因?yàn)榫奘杉?xì)胞不易被基因療法和細(xì)胞療法中使用的標(biāo)準(zhǔn)病毒載體轉(zhuǎn)染。

       論文通訊作者、賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院血液腫瘤學(xué)助理教授、賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心成員Saar Gill博士說，“多年來，我們已經(jīng)知道如何對T細(xì)胞進(jìn)行基因改造來做到這一點(diǎn)，但是巨噬細(xì)胞天生對我們在CAR-T細(xì)胞中使用的病毒載體轉(zhuǎn)染具有抵抗力，這一事實(shí)提出了一個獨(dú)特的挑戰(zhàn)。在這項(xiàng)研究中，我們利用一種嵌合腺病毒載體成功地克服這一挑戰(zhàn)。”（生物谷 Bioon.com）

       20.Science子刊：重大進(jìn)展！重新利用蝎毒中的氯毒素，讓CAR-T細(xì)胞靶向并殺死膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

       在一項(xiàng)新的研究中，來自美國希望之城（City of Hope）的研究人員開發(fā)并測試了首 個利用氯毒素（chlorotoxin, CLTX）引導(dǎo)T細(xì)胞靶向腦瘤細(xì)胞的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）療法，其中氯毒素是蝎毒中的一種成分。這家研究機(jī)構(gòu)還開放了首 個使用這種CAR-T細(xì)胞療法的人體臨床試驗(yàn)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年3月4日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Chlorotoxin-directed CAR T cells for specific and effective targeting of glioblastoma”。

       藍(lán)色表示細(xì)胞核（較大：腫瘤細(xì)胞；較?。篢細(xì)胞）。黃色聚集于這兩個細(xì)胞之間的界面上，代表著免疫突觸的形成，免疫突觸是T細(xì)胞活化的一個關(guān)鍵指標(biāo)。T細(xì)胞經(jīng)活化后將會殺死腫瘤。圖片來自City of Hope。

       CAR通常會將單抗序列整合到它的靶向結(jié)構(gòu)域中，從而使得CAR-T細(xì)胞能夠識別抗原并殺死腫瘤細(xì)胞。相比之下，CLTX-CAR使用的是一種長36個氨基酸的肽序列，該序列首先從致命毒蝎的毒液中分離出來，如今經(jīng)改造后作為CAR識別結(jié)構(gòu)域起作用。

       CLTX可結(jié)合被認(rèn)為是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的GBM干細(xì)胞樣細(xì)胞。與這些觀察結(jié)果一致的是，CLTX-CAR-T細(xì)胞識別并殺死了大量的GBM細(xì)胞，而忽略了大腦和其他器官中的非腫瘤細(xì)胞。這些研究人員證實(shí)在細(xì)胞測定法和動物模型中，CLTX-CAR-T細(xì)胞在選擇性殺死人GBM細(xì)胞方面非常有效，而且不會靶向非腫瘤細(xì)胞（off-tumor targeting），也不會導(dǎo)致非腫瘤**（off-tumor toxicity）。

       論文通訊作者、希望之城的Christine Brown博士說，“整合了氯毒素的CAR擴(kuò)大了CAR-T細(xì)胞療法潛在靶向的實(shí)體瘤的數(shù)量，這對于那些難以治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等癌癥患者尤其需要。這是CAR-T細(xì)胞療法的全新靶向策略，它整合了不同于其他CAR的識別結(jié)構(gòu)。”

       21.Nat Biotechnol：新方法促進(jìn)CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中存活和增殖

       腫瘤會為抵抗癌癥的免疫細(xì)胞（比如T細(xì)胞）創(chuàng)造一個不利的環(huán)境。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校和中國西安交通大學(xué)的研究人員對免疫細(xì)胞進(jìn)行基因改造而改善它們的存活和增殖，即便在不友善的腫瘤中也是如此。相關(guān)研究結(jié)果于2020年2月3日在線發(fā)表在Nature Biotechnology期刊上，論文標(biāo)題為“Interleukin-23 engineering improves CAR T cell function in solid tumors”。

       論文共同通訊作者、北卡羅來納大學(xué)教堂山分校萊恩伯格綜合癌癥中心的Gianpietro Dotti博士及其研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種方法來提供刺激信號，使得尋找癌癥的免疫細(xì)胞---嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）,它們經(jīng)過基因改造而能夠?qū)ふ液蜌⑺捞囟ǖ陌┌Y---超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)，簡言之，利用一種刺激信號激活CAR-T細(xì)胞。他們的臨床前發(fā)現(xiàn)提供了一種新的方法來讓這些經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞增殖，同時避免激活可能引起脫靶副作用的其他免疫細(xì)胞。

       這些研究人員發(fā)現(xiàn)了有關(guān)刺激分子IL-23功能的重要見解。他們確定這種刺激分子的受體僅在抵抗癌癥的T細(xì)胞被激活時才會出現(xiàn)?；谶@一發(fā)現(xiàn)，他們想知道他們是否可以對T細(xì)胞進(jìn)行基因改造使得它們自我產(chǎn)生這種增殖信號，而且僅在抵抗腫瘤的T細(xì)胞中自我產(chǎn)生。這他們隨后報(bào)道了一種對這些T細(xì)胞進(jìn)行基因改造以產(chǎn)生IL-23的方法。更具體地說，他們對這些T細(xì)胞進(jìn)行了基因改造，使得當(dāng)它們識別出腫瘤并被刺激而殺死腫瘤時，它們也會被刺激而產(chǎn)生IL-23，從而幫助它們增殖。

       這些研究人員在神經(jīng)母細(xì)胞瘤和胰 腺癌的小鼠模型中證實(shí)了他們的這種增加CAR-T細(xì)胞增殖的方法。他們正計(jì)劃繼續(xù)開展他們的研究工作，以發(fā)現(xiàn)以其他方式改進(jìn)這些經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞的功能，比如增強(qiáng)它們的代謝活性，使得它們能夠在營養(yǎng)不足的腫瘤中更好地發(fā)揮功能。

       22.NEJM：臨床試驗(yàn)表明CD19 CAR-NK細(xì)胞療法在白血病和淋巴瘤患者中實(shí)現(xiàn)73%的緩解率

       在一項(xiàng)新的I/IIa期臨床試驗(yàn)中，來自美國德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員報(bào)道利用臍帶血來源的靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR）自然殺傷細(xì)胞（CAR-NK）進(jìn)行治療可導(dǎo)致大多數(shù)患有復(fù)發(fā)性或難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者出現(xiàn)臨床反應(yīng)，而且未觀察到主要的毒副作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年2月6日的NEJM期刊上，論文標(biāo)題為“Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors”。

       在參與這項(xiàng)臨床研究的11名患者中，8人（73％）對治療作出反應(yīng)，其中7人完全緩解，這意味著他們在中位隨訪13.8個月時不再顯示疾病跡象。緩解后的治療是對其中的5名有反應(yīng)的患者進(jìn)行的。沒有患者經(jīng)歷細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)**。在輸注后1個月內(nèi)對CD19 CAR-NK細(xì)胞療法的反應(yīng)明顯，并且在輸注后1年內(nèi)證實(shí)了這些細(xì)胞的持久存在。

       論文通訊作者、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心干細(xì)胞移植與細(xì)胞治療教授Katayoun Rezvani博士說，“這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果令我們備感鼓舞，我們將開展進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)，以研究臍血來源的同種異體CAR-NK細(xì)胞作為有需要的患者的潛在治療選擇。”

       23.Nat Biotechnol：為CAR-T細(xì)胞療法設(shè)計(jì)一個緊急停止開關(guān)

       作為一種免疫療法，嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）涉及提取患者體內(nèi)的T細(xì)胞，對它們進(jìn)行基因改造使得它們能夠識別和殺死癌細(xì)胞。然而，當(dāng)這些經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞靶向?qū)嶓w瘤時，它們也可以攻擊健康組織，從而導(dǎo)致毒副作用、主要器官損傷甚至可能導(dǎo)致死亡。在一項(xiàng)新的研究中，來自瑞士洛桑聯(lián)邦高等理工學(xué)院和洛桑大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員開發(fā)出一種新的基于計(jì)算設(shè)計(jì)蛋白（computationally designed proein，即通過計(jì)算方法設(shè)計(jì)出的蛋白）的方法，可根據(jù)指令關(guān)閉這些經(jīng)過基因改造的CAR-T細(xì)胞---一種為治療反應(yīng)不佳的患者設(shè)計(jì)的緊急停止開關(guān)。這種稱為STOP-CAR的控制開關(guān)已在注入前列腺癌細(xì)胞的小鼠身上進(jìn)行了測試和驗(yàn)證。這一發(fā)現(xiàn)可能加快以前被認(rèn)為風(fēng)險太大的新型CAR-T細(xì)胞療法的臨床開發(fā)。相關(guān)研究結(jié)果于2020年2月3日在線發(fā)表在Nature Biotechnology期刊上，論文標(biāo)題為“A computationally designed chimeric antigen receptor provides a small-molecule safety switch for T-cell therapy”。

       這種控制開關(guān)涉及將一種小分子作為單獨(dú)的藥物給予患者。CAR-T細(xì)胞包含一對天然結(jié)合的蛋白，這對蛋白在CAR受體和T細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)之間傳遞信息。這種小分子破壞了這些蛋白之間的相互作用，從而破壞了這種信號并有效地關(guān)閉了這些T細(xì)胞。

       論文共同通訊作者、洛桑聯(lián)邦高等理工學(xué)院生物工程研究所助理教授Bruno Correia解釋道，“這種控制開關(guān)的真正優(yōu)勢在于如果我們停止給予這種小分子，我們就能夠再次開啟CAR-T細(xì)胞。如果CAR-T細(xì)胞對患者的健康構(gòu)成威脅，那么它們也無需被破壞。這種控制開關(guān)使得我們能夠精確控制免疫療法的作用。”

       24.Cancer Cell：給CAR-T細(xì)胞裝上一個安全開關(guān)，可微調(diào)它們的活性

       在一項(xiàng)新的研究中，來自美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的研究人員報(bào)道了關(guān)于共刺激分子調(diào)控的新發(fā)現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)有可能允許人們對殺死癌癥的免疫細(xì)胞---經(jīng)過基因改造后表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）的T細(xì)胞（CAR-T）---進(jìn)行微調(diào)，從而提高它們殺死腫瘤的能力，或者在嚴(yán)重副作用的情形下降低它們的活性。相關(guān)研究結(jié)果于2020年1月30日在線發(fā)表在Cancer Cell期刊上，論文標(biāo)題為“THEMIS-SHP1 Recruitment by 4-1BB Tunes LCK-Mediated Priming of Chimeric Antigen Receptor-Redirected T Cells”。論文通訊作者為北卡羅來納大學(xué)教堂山分校萊恩伯格綜合癌癥中心的Gianpietro Dotti博士。

       他們開發(fā)出對兩種不同類型的經(jīng)過基因修飾的T細(xì)胞進(jìn)行改進(jìn)的策略。這兩種類型的CAR-T細(xì)胞可通過激活它們的信號來加以區(qū)分。首先，它們具有識別腫瘤上特定標(biāo)志物的受體---第一個信號。它們還需要第二個信號來協(xié)助完全激活它們并增加它們的反應(yīng)。這兩種不同類型的T細(xì)胞需要不同的“第二信號”來激活它們。

       一種類型的CAR-T細(xì)胞由CD28蛋白共同刺激，另一種類型的CAR-T細(xì)胞由4-1BB刺激。這些研究人員希望找到一種調(diào)節(jié)這些蛋白的方法，以“微調(diào)”這些細(xì)胞的抗疾病反應(yīng)，這是因?yàn)檫@兩種類型的CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)通常持續(xù)存在多長時間來抵抗癌癥、它們?nèi)绾慰焖俚刈鞒龇磻?yīng)以及這種反應(yīng)的強(qiáng)度上存在差異。對于由4-1BB共同刺激的CAR-T細(xì)胞，他們發(fā)現(xiàn)他們可以增加LCK分子的表達(dá)，從而增加這些細(xì)胞的活性。

       這些研究人員還報(bào)道了一種新的“安全開關(guān)”機(jī)制以降低由CD28共同刺激的CAR-T細(xì)胞的活性。如果患者在實(shí)驗(yàn)性CAR-T細(xì)胞免疫療法中經(jīng)歷嚴(yán)重的副作用，那么醫(yī)生就可能使用這種安全開關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)他們可以使用一種稱為SHP1的分子來降低T細(xì)胞活性。當(dāng)他們添加某種藥物時，SHP1會與CAR結(jié)合，從而降低CAR-T細(xì)胞的活性。

       25.Science：重大進(jìn)展！RNA**讓claudin-CAR-T細(xì)胞更有效地抵抗實(shí)體瘤

       利用經(jīng)過基因改造后表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）的T細(xì)胞（CAR-T）進(jìn)行過繼性T細(xì)胞治療已在B細(xì)胞惡性腫瘤中取得了臨床成功。然而，在實(shí)體瘤患者中，CAR-T細(xì)胞療法遭遇挑戰(zhàn)，并不那么有 效。一個關(guān)鍵的障礙是允許高效根除腫瘤的癌癥特異性高表達(dá)和較低脫靶**（off-tumor/on-target toxicity ）風(fēng)險的細(xì)胞表面靶標(biāo)在數(shù)量上的有限性。

       科學(xué)家們近期已報(bào)道了緊密連接蛋白6（claudin 6, CLDN6）的癌癥相關(guān)表達(dá)。CLDN6是一種參與緊密連接（tight junction）形成的四跨膜蛋白。在一項(xiàng)新的研究中，為了評估CLDN6是否可 作為CAR-T細(xì)胞療法的靶標(biāo)，來自德國生物制藥新技術(shù)公司（Biopharmaceutical New Technologies Corporation, BioNTech）的研究人員在一套完整的人類和小鼠組織中分析了它的表達(dá)。

       分析結(jié)果表明在人類中，CLDN6轉(zhuǎn)錄本水平在胎兒胃部、肺部和腎 臟組織中較高，但在正常的成年人組織樣本中檢測不到。此外，與之前相一致的是，CLDN6轉(zhuǎn)錄本水平在諸如睪丸癌、卵巢癌、 宮頸腺癌和肺腺癌之類的多種人類癌癥中通常較高。而在小鼠中，CLDN6在胎兒器官中廣泛表達(dá)，但在產(chǎn)前發(fā)生下調(diào)，從而導(dǎo)致它在成年小鼠的大多數(shù)器官中缺乏表達(dá)。這就表明CLDN6是一種 嚴(yán)格意義上的癌胚細(xì)胞表面抗原，具有適合于CAR-T細(xì)胞靶向的理想表達(dá)譜。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors”。

       當(dāng)CLDN6-CAR-T細(xì)胞與CLDN6陽性人腫瘤細(xì)胞系共同培養(yǎng)時，他們觀察到干擾素γ（IFNγ）分泌和T細(xì)胞活化標(biāo)志物上調(diào)，但是當(dāng)與CLDN6陰性腫瘤細(xì)胞共同培養(yǎng)時，這種情形不會發(fā)生。CLDN6 -CAR-T細(xì)胞也能夠高效地清除CLDN6陽性PA-1卵巢癌球狀體。通過CRISPR/Cas9敲除CLDN6可完全廢除CLDN6-CAR-T細(xì)胞對PA-1卵巢癌球狀體的識別，這就證實(shí)了CLDN6-CAR-T細(xì)胞的高效力和靶標(biāo) 特異性。

       近年來，這些研究人員通過靜脈注射攜帶抗原編碼RNA的脂質(zhì)體（liposomal antigen-encoding RNA, RNA-LPX）來刺激癌癥患者的天然細(xì)胞庫中的腫瘤相關(guān)T細(xì)胞。這種納米顆粒**將抗原遞 送到脾 臟、淋巴結(jié)和骨髓中的抗原呈遞細(xì)胞（APC），同時啟動依賴于Toll樣受體（TLR）的I型IFN驅(qū)動的免疫激活程序，從而促進(jìn)抗原特異性T細(xì)胞的活化和強(qiáng)勁增殖。

       為了驗(yàn)證這種方法經(jīng)改進(jìn)后是否可作為CAR-T細(xì)胞增強(qiáng)性RNA**（CAR-T cell Amplifying RNA Vaccine, 簡稱CARVac）發(fā)揮作用，這些研究人員開展了一系列實(shí)驗(yàn)。首先，他們測試了CLDN6 是否在樹突細(xì)胞表面上展示以便在體外刺激CLDN6-CAR-T細(xì)胞。他們檢測到經(jīng)過不同劑量的編碼CLDN6 的RNA-LPX（簡稱CLDN6-LPX）處理的樹突細(xì)胞表面上CLDN6的劑量依賴性表達(dá)。由此導(dǎo)致 的樹突細(xì)胞表面上的CLDN6表達(dá)以一種劑量依賴性的方式誘導(dǎo)了與樹突細(xì)胞共同培養(yǎng)的CLDN6-CAR-T細(xì)胞的激活、細(xì)胞因子分泌和增殖。在給BALB/c小鼠靜脈注射CLDN6-LPX后，CLDN6表達(dá)可在 脾 臟樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面上檢測到，但在淋巴細(xì)胞表面上并未檢測到，這就證實(shí)CLDN6在體內(nèi)唯一地遞送給抗原呈遞細(xì)胞（比如樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）?？乖蔬f細(xì)胞經(jīng)歷成熟，而且在靜 脈注射CLDN6-LPX的小鼠的脾 臟和淋巴結(jié)中檢測到自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、B細(xì)胞和T細(xì)胞受到較強(qiáng)的激活。

       鑒于CAR-T細(xì)胞療法的最突出的嚴(yán)重不良事件是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），這些研究人員探索了CLDN6-CAR-T細(xì)胞與CARVac策略聯(lián)合使用時全身性細(xì)胞因子釋放發(fā)生增加的可能性。他們分析 了在接受CLDN6-CAR-T細(xì)胞移植的小鼠在接種CLDN6-LPX后的血清IFNγ、IL6和NFα水平。除了IFNγ在早期發(fā)生輕度的短暫升高之外，并未觀察到受測的促炎性細(xì)胞因子經(jīng)歷較大的上升。此外 ，單次接種或重復(fù)接種CLDN6-LPX的小鼠的脾 臟在結(jié)構(gòu)上并未顯示出任何明顯的病理變化；在小鼠接受CLDN6-LPX重復(fù)接種后的不同時間點(diǎn)上，它們的脾 臟的細(xì)胞組成在CD11c+樹突細(xì)胞和 F4/80+巨噬細(xì)胞群體方面發(fā)生輕度的暫時性下降，而在T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞群體方面并未發(fā)生數(shù)量變化。

       這些發(fā)現(xiàn)表明CARVac可用于改善CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤作用。這就為利用CAR-T細(xì)胞治療難以治療的實(shí)體瘤提供了一種新的策略。然而，這些結(jié)果是在臨床前模型中實(shí)現(xiàn)的，它們是否在人體中也 是如此，還有待開展進(jìn)一步的研究加以驗(yàn)證。

       26.Science子刊：重磅！我國科學(xué)家揭示CAR-T細(xì)胞觸發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征機(jī)制

       盡管用經(jīng)過基因改造后表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）的T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）治療B細(xì)胞惡性腫瘤的臨床應(yīng)用取得了成功，但是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）卻阻礙了這種療法在患者中的有效性。眾所周知，CRS是由急性炎癥反應(yīng)觸發(fā)的，其特征是發(fā)燒、低血壓和與血清細(xì)胞因子升高有關(guān)的呼吸功能不全。盡管人們已報(bào)道在經(jīng)過CAR-T細(xì)胞治療的人源化小鼠模型中，巨噬細(xì)胞參與了CRS的發(fā)病機(jī)制，但觸發(fā)CRS的機(jī)制尚不清楚。輸注到患者體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞經(jīng)歷活化和增殖，快速增殖的CAR-T細(xì)胞可能會在短時間內(nèi)導(dǎo)致B白血病細(xì)胞迅速大量死亡。巧合的是，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患者的疾病負(fù)擔(dān)也與CRS的發(fā)生率和嚴(yán)重程度密切相關(guān)。如此大規(guī)模的惡性B細(xì)胞死亡參與CRS發(fā)病機(jī)制的方式仍不明確。

       細(xì)胞可以經(jīng)歷不同類型的死亡。細(xì)胞凋亡最初被認(rèn)為是唯一的受到調(diào)控的程序性死亡形式。但是，近期研究已證實(shí)了一種以前未被識別的程序性壞死，其特征是細(xì)胞快速腫脹、質(zhì)膜上出現(xiàn)較大的氣泡以及促炎因子釋放。至少已鑒定出兩種程序性壞死細(xì)胞死亡途徑，包括MLKL介導(dǎo)的壞死性凋亡（necroptosis）和GSDMD（Gasdermin D）或GSDME（Gasdermin E）介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡（pyroptosis）。

       將RIPK1招募到TNF-α受體上可與RIP3形成一種死亡復(fù)合物，隨后產(chǎn)生膜納米孔，從而導(dǎo)致壞死性凋亡。不同于MLKL的是，GSDMD或GSDME由炎性半胱天冬酶（caspase 1、caspase 4、caspase 5和小鼠caspase 11）或caspase 3激活，可產(chǎn)生插入到細(xì)胞膜中的寡聚物而形成納米孔，因而介導(dǎo)細(xì)胞焦亡。

       在一項(xiàng)新的研究中，來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、鄭州大學(xué)、華中科技大學(xué)和北京大學(xué)的研究人員提供的證據(jù)表明，人類B白血病細(xì)胞和其他靶腫瘤細(xì)胞表達(dá)了足夠數(shù)量的GSDME，所表達(dá)的GSDME可被由CAR-T細(xì)胞釋放的顆粒酶B激活的caspase 3高效激活，從而導(dǎo)致靶細(xì)胞遭受細(xì)胞焦亡。細(xì)胞焦亡釋放的因子刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，這很可能觸發(fā)接受CAR-T細(xì)胞治療的患者中發(fā)生的CRS。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年1月17日的Science Immunology期刊上，論文標(biāo)題為“Gasdermin E–mediated target cell pyroptosis by CAR T cells triggers cytokine release syndrome”。

       這些研究人員發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞由于釋放大量穿孔素和顆粒酶B而激活了B白血病細(xì)胞中的caspase 3-GSDME途徑，從而導(dǎo)致細(xì)胞焦亡和隨后的CRS。已觀察到CAR-T細(xì)胞經(jīng)歷增殖過程并在體內(nèi)的某個時間點(diǎn)達(dá)到極高的增殖頻率。因此，在相對較短的時間內(nèi)，大多數(shù)靶細(xì)胞可能會經(jīng)歷細(xì)胞焦亡，導(dǎo)致受到激活的巨噬細(xì)胞通過活化的caspase 1產(chǎn)生IL-6和IL-1β，從而觸發(fā)CRS。闡明這種分子機(jī)制為CRS嚴(yán)重程度與CAR-T細(xì)胞在治療期間的數(shù)量和B白血病細(xì)胞負(fù)荷有關(guān)的臨床觀察提供了深刻的見解。