"你有沒有撒謊？"

       "如果沒撒謊，喝下去還能活著。如果你撒謊，喝下去必死無疑。"審判人對嫌疑犯說道。這一幕不是最新高科技時代的畫面，恰恰相反，他發(fā)生在19世紀的尼日利亞。盡管聽上去荒謬無比，但正確率非常不錯。

       一、神之審判

       1846年，英國軍醫(yī)第一次記錄了這一奇特的做法。民間團體在執(zhí)行審判定罪時，會使用一種毒扁豆的水提取液來配合神靈的懲罰。如果喝下去死亡，則有罪；如果喝下去發(fā)生了嘔吐，則無罪。這樣的操作和中國古代故事里關(guān)燈摸鍋底灰識別小偷的原理十分相似。但不同之處在于中國的依賴于**壓力，而尼日利亞的則真正使用了一種藥物成分，那就是毒扁豆堿。

       無罪的人面對神靈的選擇，自然有恃無恐，把毒扁豆堿溶液一飲而盡，然后激發(fā)出腸胃反應造成嘔吐，降低了吸收，不會導致死亡。而有罪的人大概率會在飲用的過程中心驚膽戰(zhàn)，刻意降低吞咽速度來感受所謂神的存在，但不幸的是細水長流式的下咽，毒扁豆堿不能引發(fā)嘔吐會被吸收，從而死亡。利用嘔吐來降低口服毒素的吸收，是常用的治療方法。而這種審判方法，被稱為"劈豆瓣"，也正是這種使用方式讓毒扁豆有了一個曖昧的名字"老卡拉巴的考驗豆"。

       在那個沒有相關(guān)信息外泄，**只掌握在很少人手中的時代，指天罵地并不是最好的自證清白方式。

       怎么辦？很多人選擇主動吞下毒扁豆。而上文中"劈豆瓣"的"劈"可能來自于毒扁豆的致死劑量，半粒。兩人把毒扁豆一劈為二，各自吞下，讓時間和生死來宣誓清白。

       這算是一種有史以來，為數(shù)不多利用給藥速度改變藥效的案例。目前已知的藥物里，萬古霉素也是給藥速度影響藥效，過快的滴定速度會引發(fā)"紅人綜合征"，出現(xiàn)面部、頸軀干紅斑性充血, 瘙癢等、低血壓等副作用，所以每次靜滴應在 60 分鐘以上。兩性霉素B也是種不良反應和滴速相關(guān)的藥物，同樣不能過快。

       當然尼日利亞那個時期也盛行用決斗博心上人歡心的策略，但和西方斗劍的方法不同，他們用的是毒扁豆。把毒扁豆一刀下去分兩半，各自吃掉，一直吃下去，直到一個掛掉。不過這種方式不值得提倡，因為結(jié)果會是雙雙斃命，然后姑娘便宜了第三人。這種致命性，也曾經(jīng)有人想用來作為處決死刑犯，理由是似乎能實現(xiàn)無痛死亡。不過，沒人真正記錄過死亡前的感受。

       當時的國王特別看好這種能影響人性的豆子，甚至大肆破壞野外的，只留下一部分區(qū)域種植。重兵把守這些東西，只是為了用來審判犯人。

       二、以身試藥

       英國軍醫(yī)的這一奇特記錄引起了藥學教授克利斯蒂森的注意，于是找到了一個傳教士幫忙，從尼日利亞走私來一些毒扁豆(當時特別防范毒扁豆的外流）。經(jīng)過種植收獲足夠的試驗劑量后，在動物身上做了試驗，證實毒扁豆能降低心跳引起死亡。要說這位教授也是位奇人，竟然在自己身上做了藥物試驗，目的就是為了記載中毒的感受。教授感受到的臨床效果是心跳減慢，不過幸運的是他活了下來，然后依此寫了論文，審稿人員估計也懵逼了。這試驗沒法證偽啊！總不能審稿前也自己吃下去吧，于是稿子順利發(fā)布。

       當然，他不是唯一一個拿自己做實驗的人，1892年佩滕科弗喝了帶霍亂的肉湯；

       1900年詹姆斯.卡羅爾和同伴讓黃熱病蚊子叮咬自己；

       1921年埃文.奧尼爾.凱恩給自己切除闌尾；

       1933年艾倫.布萊爾故意讓黑寡婦咬他，這里的黑寡婦不是復聯(lián)那個，而是一種蜘蛛；

       1984年羅賓.沃倫和同伴喝下了含有幽門螺桿菌的肉湯；

       2020年某新冠企業(yè)董事長也給自己打了**。

       慶幸的是上面的都活了下來，1924年亞歷山大.波格丹諾給自己輸了血，因此感染瘧疾死亡。中國最知名的一位科學家，大概率也是死于試藥，后來人們稱他為"神農(nóng)"。

       最為關(guān)鍵的是克利斯蒂森這種不要命的態(tài)度下，大家都明白他的插圖和數(shù)據(jù)都是準確的，肯定不存在誤用插圖的事情。誤用和造假的界限往往存在于一念之間，比如你是院士，那么大概率就是誤用；我是新人，大概率就是造假。

       俗話說得好，有了功勞要封妻蔭子，教授的學生弗雷澤后面以毒扁豆的藥理作用做課題，然后博士論文答辯獲得了金獎。碰上這樣不要命也要給學生帶分的導師，誰都更加珍惜機會。1863年，弗雷澤從豆子里分離出一種粉末，命名為"依色林"，又過了一年，化學家制備出高純度的結(jié)晶，正式命名為"毒扁豆堿"。

       三、繼往開來

       自此，毒扁豆堿開始做臨床試驗。發(fā)現(xiàn)這藥能縮瞳孔，當時已經(jīng)有了阿托品藥物，阿托品能擴大瞳孔，而毒扁豆堿能收縮瞳孔。

       阿托品最開始來自于顛茄根提取，九百多年前古代西班牙的女士就已經(jīng)用顛茄根煮水滴眼睛，這樣就能實現(xiàn)最早日的美瞳效果，瞳孔放大而顯得漂亮，讓如意郎君看到美麗的大眼睛。

       阿托品不光擴瞳，還是一種殺人越貨的毒 藥，中世紀以來就有用于謀殺的應用。毒扁豆堿的問世，聯(lián)合阿托品，鄭重其事的給醫(yī)學生藥學生增加了一道題目，"擴瞳藥是什么？縮瞳藥是什么？"

       但毒扁豆堿并非只用來用來縮瞳，早在1934年，就有了治療重癥肌無力的案例。如今毒扁豆堿類型藥有了更優(yōu)的產(chǎn)品，新斯的明。

       新斯的明有何用？

       有一種病是罕見、慢性神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病?；颊咻p則抬不起眼皮、眼球轉(zhuǎn)動不靈活、四肢無力、吞咽困難，重則呼吸困難，危及生命。而新斯的明就能改善這種癥狀，甚至可以說很多病人服藥情況下能像高血壓等慢性病一樣，與疾病和諧相處。但國內(nèi)新斯的明生產(chǎn)企業(yè)不多，曾經(jīng)在2016年、2017年發(fā)生過兩次大斷貨。

       斷貨導致患者到處托人尋購，到手的價格比以往要高出很多。這也是罕見病藥物的尷尬之處，市場需求量不大，但對患者而言根本沒有其他替代藥物。

       四、罕見病之痛

       不僅僅是新斯的明，

       2018年，治療耐藥結(jié)核病的氯法齊明軟膠囊斷貨；

       2020年6月，治療肝豆狀核變性的二巰丙磺鈉注射液斷貨；

       2020年10月，治療卡氏肺孢子蟲肺炎的復方磺胺甲噁唑注射液在一些城市難以買到

       ……

       斷貨的原因可能是搬遷；可能是企業(yè)受到臺風影響；可能是上游原料藥斷供；也可能是利潤空間小，銷售商不愿做或者企業(yè)不想生產(chǎn)；甚至是需求量太小，企業(yè)無法量產(chǎn)。

       任何藥品的市場化，都依賴生產(chǎn)的規(guī)?；?，而罕見病的定義就明確了終端用戶的數(shù)量有限。使得企業(yè)不光要面對"收益不穩(wěn)"，還要面對"成本難降"。而醫(yī)保投入的政策對罕見病同樣有著"到賬尷尬"，國內(nèi)企業(yè)對此不敢上手。不僅如此，國外已上市的罕見病用藥，在國內(nèi)也上市的也數(shù)量有限。根據(jù)2019年罕見病數(shù)據(jù)，武田在美國已上市罕見病藥品數(shù)量為18，這18種里在中國境內(nèi)已上市的只有一種。國內(nèi)還有很多罕見病面臨著"國外有藥，國內(nèi)無藥"的窘境，尤其是一些依賴進口血液制品的病種。

       還有一些藥品在國內(nèi)已經(jīng)上市，卻因為注冊時沒有注冊罕見病相關(guān)適應癥，使得要么不敢用，要么超適應癥用藥。以多系統(tǒng)萎縮為例，用的屈昔多巴就是超適應癥用藥。為了活命，"老藥新用"、"試驗性療法"、"超適應癥用藥"都是臨床醫(yī)生和機構(gòu)不得不自己尋求的新渠道。其中的風險，對于患者、醫(yī)生和醫(yī)療機構(gòu)都不可回避。

       一旦發(fā)生醫(yī)療事故，醫(yī)療機構(gòu)就陷入僵局。而且為了防止濫用"超適應癥用藥"，這種"特權(quán)"要由經(jīng)驗豐富的頂級專家把握，這其實也使得最終能用藥的患者數(shù)量有限。

       當然，近期國務院常務會議上，在藥品、耗材集采討論中，李克強總理提出"研究對治療罕見病的孤兒藥采購做出特殊安排"，保障中國2000萬罕見病患者的用藥需求。

       但又談何容易？動用全體參保人員的資金，讓極少數(shù)罕見病患者受益，其他的病種怎么辦？

       國家談判？難，談過也破滅了。諾西那生鈉注射液就是一個很明顯的例子，盡管企業(yè)會通過贈藥方式來減免一些費用，但畢竟贈藥不會面對所有患者，更多的患者是無法享受的。

       發(fā)明新藥品，一方面是治療的外在剛需，一方面也是企業(yè)謀生的內(nèi)在根源。保障雙方的切身利益同等重要，這就需要政府資源的投入。否則不需要毒扁豆的介入來辨別謊言，實話實說也能實現(xiàn)企業(yè)和患者的紛爭。

       從利用心理壓力來辨別嫌疑犯謊言，到正經(jīng)八百的治病救人，度過了漫長的時間線。但個人的救治靠科學，群體的救助還是要依賴國家的政策。