1月27日，輝瑞宣布了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）藥物XELJANZ®（tofacitinib，托法替尼）最近完成的上市后安全性研究ORAL Surveillance（A3921133；NCT02092467）的共同主要終點結(jié)果，分析顯示，預(yù)先指定的非劣效性標(biāo)準(zhǔn)沒有得到滿足。
輝瑞介紹，ORAL Surveillance研究的主要目的是評估兩種劑量（5毫克和10毫克，每天兩次）的托法替尼與TNF抑制劑（TNFi）相比，用于治療50歲或以上、至少有一個額外心血管（CV）危險因素的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者的安全性。該研究的共同主要終點是在主要心血管不良事件（MACE）和惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌 [NMSC]）方面，與TNFi相比，托法替尼具有非劣效性。
結(jié)果顯示，在對托法替尼聯(lián)合劑量與TNFi進(jìn)行初步比較后發(fā)現(xiàn)，不符合預(yù)先規(guī)定的非劣效性標(biāo)準(zhǔn)，研究未達(dá)到共同主要終點。根據(jù)預(yù)先指定的二級比較，兩種劑量的托法替尼治療組在主要終點方面沒有差異。
這項研究是美國FDA要求的上市后試驗，包括了4362名接受研究治療的受試者，初步分析發(fā)現(xiàn)，托法替尼治療組出現(xiàn)了135例MACE患者和164例惡性腫瘤患者（不包括NMSC）?；贑ox比例風(fēng)險模型分析顯示，托法替尼組有98例發(fā)生心血管事件，而TNFi組只有37例；122名服用托法替尼的患者發(fā)生了癌癥，而42名服用TNFi的患者發(fā)生了癌癥。根據(jù)該藥物治療患者的報告數(shù)據(jù)分析，最常見的MACE是心肌梗死，最常見的惡性腫瘤（不包括NMSC）是肺癌。在已知的MACE和惡性腫瘤危險因素患病率較高的受試者中（如年齡較大、吸煙），所有治療組的MACE和惡性腫瘤事件發(fā)生率都較高。
這一結(jié)果并不完全令人感到驚訝，因為近年來JAK抑制劑的藥物警告層出不窮。2019年，美國FDA曾警告稱，每天兩次服用10毫克Xeljanz會增加患者血栓形成的風(fēng)險，并可能導(dǎo)致死亡。輝瑞已經(jīng)指出了安全性問題，并將上市后研究中的患者改為5毫克劑量，美國FDA對此非常關(guān)注，并對該藥物發(fā)出了黑框警告。幾個月后，歐洲藥品管理局（EMA）也發(fā)出警告，建議在面臨高血栓風(fēng)險的患者中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用任何劑量的Xeljanz。
但是輝瑞指出，目前尚未獲得該研究的完整結(jié)果，除了共同主要終點，還包括但不限于次要終點，如肺栓塞的發(fā)生、受試者的死亡率以及療效數(shù)據(jù)。輝瑞正與美國FDA以及其他監(jiān)管機構(gòu)合作，在獲得完整的結(jié)果和分析后進(jìn)行監(jiān)管審查。
與之前的托法替尼研究不同，ORAL Surveillance研究專門用于評估該藥物對于心血管事件和惡性腫瘤的風(fēng)險，因此要求受試者年齡為50歲或以上，并且在篩查時至少有一個額外的心血管風(fēng)險因素。這項研究中的所有受試者也需要有接受甲氨蝶呤治療的背景才能入選。
XELJANZ®（tofacitinib，托法替尼）是一種janus激酶1（JAK1）和janus激酶3（JAK3）的抑制劑，其干擾JAK-STAT信號通路，通過抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和抑制關(guān)節(jié)組織中STAT1依賴性基因迅速改善疾病。該藥物在美國已被被批準(zhǔn)用于四種適應(yīng)癥：1）接受甲氨蝶呤治療失敗后的中度至重度活動性RA成人患者，2）接受疾病修飾抗風(fēng)濕藥物（DMARD）治療失敗后的活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）成人患者，3）接受腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）治療失敗后出現(xiàn)中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的成人患者，4）2歲或2歲以上活動性多關(guān)節(jié)病程的青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（pcJIA）患者。
第四項適應(yīng)癥于2020年9月獲得最新批準(zhǔn)，其標(biāo)志著托法替尼成為美國第一個也是唯一一個用于治療pcJIA的JAK抑制劑。但現(xiàn)在看來，該藥物的心血管和致癌風(fēng)險使其市場營銷面臨更大的挑戰(zhàn)。除此之外，輝瑞還面臨著來自腫瘤壞死因子抑制劑的市場競爭，比如艾伯維的Humira（修美樂），以及另一個強大的JAK抑制劑對手——艾伯維的Rinvoq。后者已經(jīng)獲得批準(zhǔn)治療RA，艾伯維也在尋求對Rinvoq治療潰瘍性結(jié)腸炎的適應(yīng)癥批準(zhǔn)。
雖然輝瑞研發(fā)管線中也有多款第二代JAK抑制劑正在研發(fā)中，但隨著艾伯維Rinvoq獲得批準(zhǔn)，以及未來18個月將有不止一種新藥進(jìn)入市場，這一領(lǐng)域正變得越來越擁擠，加爾表示，“已經(jīng)無法確定輝瑞的戰(zhàn)略是否會發(fā)揮作用。”預(yù)計輝瑞2020年財務(wù)報告中Xeljanz的銷售額為24億美元，2025年該產(chǎn)品將達(dá)到銷售峰值，但僅為28億美元，并將于2026年失去專利保護。
目前，輝瑞在JAK抑制劑方面的后續(xù)研究主力為abrocitinib。該公司預(yù)計美國FDA將在今年4月對這款治療特應(yīng)性皮炎的藥物做出審批決定。這將使輝瑞與賽諾菲/再生元的重磅暢銷藥Dupixent（可能還有Rinvoq）同臺競爭。艾伯維也在瞄準(zhǔn)特應(yīng)性皮炎市場，并期待美國FDA在今年下半年做出裁決。
輝瑞預(yù)計abrocitinib治療特應(yīng)性皮炎的年銷售額將達(dá)到30億美元，但鑒于該領(lǐng)域競爭非常激烈，分析師對此表示懷疑。而且圍繞著整個JAK抑制劑的安全問題持續(xù)困擾著分析師。
參考來源：
1.Pfizer’s RA Hopeful Fails to Meet Co-Primary Endpoint in Safety Study
2.PFIZER SHARES CO-PRIMARY ENDPOINT RESULTS FROM POST-MARKETING REQUIRED SAFETY STUDY OF XELJANZ® (TOFACITINIB) IN SUBJECTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS (RA)
3.Pfizer’s Xeljanz fails RA safety study, making a tough rivalry with AbbVie's Rinvoq even tougher
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