TP53是一種關(guān)鍵的抑癌基因，通常會(huì)通過(guò)DNA結(jié)合域中的錯(cuò)義突變而失活.這些錯(cuò)義突變通常會(huì)使p53喪失腫瘤抑制活性，同時(shí)產(chǎn)生可促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的突變的p53（mtp53）蛋白。mtp53的存在可增加染色體的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致腫瘤抑制基因的丟失和癌基因的擴(kuò)增。
近日，來(lái)自美國(guó)斯托尼布魯克大學(xué)Luis A Martinez課題的的研究人員在《Cancer Cell》上發(fā)表了題為Mutant p53 suppresses innate immune signaling to promote tumorigenesis的研究成果，發(fā)現(xiàn)mtp53可抑制先天性免疫信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致免疫逃逸?；謴?fù)TBK1信號(hào)可繞過(guò)mtp53并恢復(fù)免疫細(xì)胞的功能，根除癌細(xì)胞。
為了確定mtp53是否調(diào)節(jié)先天性免疫信號(hào)通路，研究人員首先在人乳腺癌細(xì)胞BT549（p53R249S）、MDA-MB-231（p53R280K）和胰 腺細(xì)胞株MIA PaCa中下調(diào)mtp53的表達(dá)。結(jié)果表明，敲低mtp53可促進(jìn)TBK1及其底物IRF3和STING磷酸化，在小鼠和人的細(xì)胞中都產(chǎn)生相似的現(xiàn)象。并且，在兩種不同類型的正常人成纖維細(xì)胞，IMR-90和人包皮成纖維細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)mtp53可降低TBK1及其底物IRF3和STING的磷酸化。這些結(jié)果表明mtp53阻斷先天免疫信號(hào)通路的活性。
在腫瘤微環(huán)境中，TBK1/STING/IRF3通路向免疫細(xì)胞發(fā)出有關(guān)腫瘤細(xì)胞存在的信號(hào)。研究人員發(fā)現(xiàn)mtp53可阻斷IRF3的核易位，抑制cGAS/STING/TBK1/IRF3通路的細(xì)胞先天性免疫反應(yīng)，從而抑制IRF3誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。mtp53還可干擾TBK1-STING-IRF3復(fù)合物的形成，在具有完整免疫系統(tǒng)的宿主中可抑制免疫監(jiān)視，從而加速腫瘤的生長(zhǎng)。敲減mtp53可促進(jìn)CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞和NK細(xì)胞的浸潤(rùn)。
有意思的是，研究人員發(fā)現(xiàn)激活TBK1可抑制mtp53誘導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)，恢復(fù)免疫監(jiān)視。也就是說(shuō)，mtp53誘導(dǎo)先天性免疫信號(hào)失活，改變細(xì)胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致免疫逃逸；但是，恢復(fù)TBK1信號(hào)足以繞過(guò)mtp53，從而恢復(fù)免疫細(xì)胞的功能，并根除癌細(xì)胞。
總的來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現(xiàn)了一種新的機(jī)制，mtp53通過(guò)干擾細(xì)胞質(zhì)DNA感應(yīng)機(jī)制cGAS-STING-TBK1-IRF3的功能，抑制細(xì)胞自主和非細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，從而促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)和逃避免疫監(jiān)視?；謴?fù)TBK1信號(hào)可以繞過(guò)mtp53，重新恢復(fù)免疫細(xì)胞功能，激活免疫監(jiān)視，根除癌細(xì)胞。該意義重大，p53的狀態(tài)可以指導(dǎo)治療，并提供了新的治療靶點(diǎn)。
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