近期，恒瑞醫(yī)藥官方發(fā)布消息，氟唑帕利膠囊獲得美國FDA國際多中心臨床試驗資格，批準開展《氟唑帕利膠囊聯(lián)合醋酸阿比特龍片和潑尼松片(AA-P)對比安慰劑聯(lián)合AA-P一線治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究》。目前，該臨床試驗已在中國、美國獲批開展，后續(xù)計劃在澳洲、歐洲、韓國、中國臺灣等國家及地區(qū)申請開展國際多中心臨床試驗。

       根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）近期發(fā)布的《2020全球癌癥報告》數(shù)據(jù)顯示，2020年全球前列腺癌新發(fā)病例數(shù)141萬，成為全球第四大癌癥；新增死亡病例數(shù)37萬，位居全球惡性腫瘤死亡數(shù)第八位。根據(jù)國家癌癥中心《2015年中國惡性腫瘤流行情況分析》顯示，男性前列腺癌近年來的上升趨勢明顯，已位居男性發(fā)病第六位（全國發(fā)病人數(shù)達7.2萬人），新增死亡病例數(shù)位居男性死亡第十位；分析還特別指出在未來的腫瘤防控中應當重點關注前列腺癌。

       我國大多數(shù)前列腺癌患者在初診時就已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，據(jù)不完全統(tǒng)計國內(nèi)新診斷的前列腺癌患者中，54％的患者在診斷時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移(包括骨和腹部器官轉(zhuǎn)移)。發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的患者，5年相對生存率從未轉(zhuǎn)移患者的80％降至30％，無進展生存時間是未轉(zhuǎn)移患者的一半。前列腺癌細胞的生長具有雄激素依賴性，因此雄激素剝奪治療（ADT）是前列腺癌的基礎治療手段。轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（指對ADT有療效應答的轉(zhuǎn)移性前列腺癌）經(jīng)過持續(xù)的ADT后依然會進展，最終轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)?；颊咭坏┻M入mCRPC階段，預后一般較差。

       mCRPC系統(tǒng)治療-NCCN指南

       mCRPC的標準一線治療方案包括醋酸阿比特龍片和潑尼松片(AA-P)、多西他賽以及二代新型抗雄藥物恩扎盧胺。多西他賽是治療前列腺癌的重要化療藥物，但由于前列腺癌患者多為老年患者，身體狀態(tài)差以致難以承受多西他賽較大的化療**，故臨床上多做二線或三線使用。阿比特龍通過抑制17-α雄羥化酶/C17,20-裂解酶（CYP17）從而全面阻斷睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織的睪酮合成，具有顯著的抗CRPC療效；2015年自強生原研阿比特龍Zytiga獲中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準上市進入中國市場，后續(xù)恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、江西青峰及齊魯制藥的阿比特龍仿制藥也相繼獲批上市，在醫(yī)保談判、國家集采的影響下，阿比特龍價格呈瀑布式下降，同時也迎來了市場大爆發(fā)，銷量沖擊8億，占據(jù)前列腺癌的主要市場。二代新型抗雄藥物恩扎盧胺于2019年11月獲得NMPA批準，用于ADT失敗后無癥狀或有輕微癥狀且未接受化療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌成年患者的治療，由于上市時間短，在臨床尚未被廣泛使用。

       多聚ADP-核糖聚合酶（PARP），最主要的功能是參與DNA單鏈斷裂損傷修復過程。當DNA發(fā)生單鏈斷裂損傷時，PARP及時感應到DNA斷裂，自動識別并結(jié)合到斷裂部位，同時催化NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）形成PARP-聚ADP核糖支鏈；隨后吸引DNA修復蛋白結(jié)合到損傷部位進行DNA修復。PARP抑制劑可以競爭性結(jié)合到PARP酶上，直接抑制PARP酶參與的DNA單鏈損傷修復過程；同時當PARP抑制劑結(jié)合到PARP酶上之后，會導致與受損DNA結(jié)合的PARP-1和PARP-2被困在DNA鏈上（PARP抑制劑的"捕獲"效應），直接造成其他的DNA修復蛋白也無法結(jié)合，從而DNA斷裂不僅不能被修復，而且還從單鏈斷裂變成雙鏈斷裂，雙鏈斷裂最終會導致細胞死亡。DNA雙鏈斷裂修復方式主要為同源重組修復（HRR），該修復方式具有高保真特性，參與蛋白非常之多例如BRCA、ATM、RAD51等等。如果腫瘤細胞本身存在DNA修復基因缺陷，尤其是同源重組修復相關基因缺陷，會使腫瘤細胞DNA損傷修復功能受到限制而無法修復因PARP抑制劑競爭性結(jié)合PARP酶而造成的DNA損傷，從而達到殺傷腫瘤細胞的作用，也被稱為是PARP抑制劑的合成致死作用機制。

       PAPR抑制劑合成致死作用機制

       基于合成致死作用機制的顯著療效，PARP抑制劑已在多個癌種獲批適應癥。目前FDA已批準4款PARP抑制劑，包括奧拉帕利（Olaparib，阿斯利康，2014 FDA獲批，2018國內(nèi)獲批），尼拉帕利（Niraparib，GSK，2017 FDA獲批，2019國內(nèi)獲批），盧卡帕利（Rucaparib，ClovisOncology，2016 FDA獲批），他拉唑帕利（Talazoparib，輝瑞，2018 FDA獲批），主要適應癥覆蓋卵巢癌、乳腺癌、胰 腺癌、前列腺癌，目前針對腎細胞癌、胃癌、肺癌等多個癌種的臨床研究也在進行中。2020年12月，國產(chǎn)首 個PARP抑制劑恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利膠囊（商品名：艾瑞頤）獲批上市，用于既往經(jīng)過二線及以上化療的伴有胚系BRCA突變(gBRCAm)的鉑敏感復發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療。該適應癥的獲批是基于一項由中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院吳令英教授擔任主要研究者，全國26家研究機構(gòu)共同參與的氟唑帕利治療BRCA1/2突變的復發(fā)性卵巢癌的單臂、多中心Ⅰb期臨床研究，研究結(jié)果近期已于國際著名醫(yī)學期刊《臨床癌癥研究》（Clin Cancer Res）上在線全文發(fā)表。該研究評估了氟唑帕利單藥在BRCA1/2突變的復發(fā)性卵巢癌中的療效和安全性，在113例療效可評估的患者中，客觀緩解率（ORR）高達69.9%，中位緩解時間（mDoR）長達10.2個月，中位無進展生存期（mPFS）長達12.0個月，療效顯著。同時，氟唑帕利也顯示出良好的安全性，血液學**與同類產(chǎn)品相當，3級胃腸道反應較同類藥發(fā)生率更低。

       PARP抑制劑前列腺癌獲批情況

       mCRPC患者中約20%~30%的患者發(fā)生同源重組修復（HRR）基因突變，最常見的突變基因為BRCA1/BRCA2和ATM，因此各藥企也均在前列腺癌領域開展了多項PARP抑制劑研究。目前已有兩款PARP抑制劑藥物獲得FDA批準用于前列腺癌治療。2020年5月，F(xiàn)DA有條件快速批準（Accelerated Approval）盧卡帕利用于二代新型抗雄藥物及紫杉烷類化療進展后的、同時攜帶胚系或體系BRCA1/BRCA2致病性或疑似致病性基因突變的mCRPC。該適應癥的獲批是基于TRITON2（NCT02952534），一項開放、單臂的Ⅱ期臨床研究，顯著的ORR（43.5% ,95% CI, 31.0%-56.7%）及mPFS（9.0月，95% CI, 8.3月-13.5月）結(jié)果。該適應癥的完全批準（Full Approval）將有賴于盧卡帕利TRITON3(NCT02975934)研究的結(jié)果。TRITON3是一項多中心、隨機、開放Ⅲ期臨床研究，旨在評價盧卡帕利單藥對比研究者選擇的治療方案（阿比特龍、恩扎盧胺或多西他賽）治療既往接受過新型抗雄藥物但沒接受過化療、且同時攜帶胚系或體系BRCA1/ BRCA2或ATM基因突變的mCRPC的療效與安全性，主要終點為PFS，該研究正在進行中尚未出結(jié)果。僅4天后，F(xiàn)DA再次宣布批準奧拉帕利用于恩扎盧胺或阿比特龍治療進展后的、同時攜帶胚系或體系同源重組修復（HRR）致病性或疑似致病性基因突變的mCRPC。值得注意的是，該適應癥將獲批人群擴大至14種HRR基因突變類型，包括BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, 或RAD54L。該適應癥的獲批是基于PROfound研究陽性試驗結(jié)果。PROfound是一項多中心、開放、隨機、對照Ⅲ期臨床研究，旨在評價奧拉帕利單藥對比研究者選擇的治療方案（阿比特龍或恩扎盧胺）治療既往接受過新型抗雄藥物且至多一線紫杉烷類化療、且同時攜帶指定HRR基因突變mCRPC。該研究根據(jù)基因突變類型，將受試者分為隊列A（BRCA1/2或ATM突變）和隊列B（至少攜帶其他12個指定基因中的一個突變），主要研究終點為第三方獨立影像中心（IRC）評估的隊列A的mPFS。研究結(jié)果表明隊列A中奧拉帕利單藥mPFS顯著優(yōu)于對照組（7.4月vs 3.6月，HR, 0.34; 95% CI, 0.25-0.47; P <0.001），隊列A+B中奧拉帕利單藥mPFS也顯著優(yōu)于對照組（5.8月vs 3.5月，HR, 0.49; 95% CI, 0.38-0.63; P <0.001）。同時OS數(shù)據(jù)也顯示出優(yōu)勢，隊列A中奧拉帕利單藥mOS優(yōu)于對照組（19.1月vs 14.7月，HR, 0.69; 95%CI, 0.50-0.97; P =0.0175），隊列A+B中奧拉帕利單藥mOS也優(yōu)于對照組（17.5月vs 14.3月，HR, 0.67）。

       PROfound研究有效性數(shù)據(jù)匯總

       筆者在中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺查詢到關于氟唑帕利共有34條記錄，覆蓋卵巢癌、乳腺癌、胰 腺癌、前列腺癌、小細胞肺癌及胃癌領域，可以看出恒瑞醫(yī)藥對此產(chǎn)品的廣泛布局和重視程度。其中正在進行的Ⅲ期臨床研究共有5項，包括卵巢癌2項，乳腺癌1項，胰 腺癌1項，以及近期已獲得美國及中國臨床試驗資格的前列腺癌1項（SHR3162-III-305）。根據(jù)已公開信息，筆者大致推斷該研究設計：該研究旨在評價氟唑帕利聯(lián)合AA-P對比安慰劑聯(lián)合AA-P一線治療mCRPC的療效和安全性，樣本量預計804例，研究將分為兩個隊列，隊列1為不考慮DNA損傷修復缺陷狀態(tài)（deoxyribonucleic acid DNA damage repair deficiencies，DRD），隊列2為DRD陽性；主要研究終點包括評價隊列1的PFS和隊列2的PFS。筆者還觀察到恒瑞醫(yī)藥同時在開展氟唑帕利聯(lián)合醋酸阿比特龍在mCRPC中的藥代動力學和安全性I期研究（NCT04108247,首次公示時間2020-02-12），筆者猜測此I期研究結(jié)果是申請該Ⅲ期研究最重要的支持依據(jù)。該Ⅲ3期研究通過將PARP抑制劑與一線抗雄藥物阿比特龍聯(lián)用，將目標人群擴展到不再考慮基因突變類型的mCRPC，結(jié)果非常值得期待。

       氟唑帕利正在進行中相關III期臨床研究

       已有臨床前及臨床研究表明同時靶向AR和DNA修復途徑，可能增加協(xié)同作用并提高療效。臨床前研究表明，奧拉帕利與AR拮抗劑之間存在協(xié)同作用，而無需考慮HRR突變狀態(tài)。正基于此協(xié)同作用發(fā)現(xiàn)，奧拉帕利開展了一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅱ期臨床研究（NCT01972217），旨在評價在不考慮HRR突變狀態(tài)下，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍對比安慰劑聯(lián)合阿比特龍治療既往多西他賽化療失敗的mCRPC的有效性與安全性，主要研究終點為mPFS。2018年6月研究公布結(jié)果，顯示奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍的mPFS優(yōu)于安慰劑聯(lián)合阿比特龍（13.8月vs 8.2月，HR 0·65, 95% CI 0·44-0·97,p=0·034）。在安全性方面，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍出現(xiàn)更多的藥物不良反應事件，3級及以上AE為54% vs 28%，常見的包括貧血（21% vs 0%）、肺炎（6% vs 4%）、心肌梗塞（6% vs 0%），但總體安全性可耐受。該Ⅱ期臨床研究結(jié)果進一步證實PARP抑制劑聯(lián)合AR拮抗劑治療mCRPC具有協(xié)同作用，同時顯示該聯(lián)合方案對不考慮HRR突變狀態(tài)的所有患者均可帶來臨床獲益。目前除了恒瑞醫(yī)藥此次批準的該項III期臨床研究外，還有3項PARP抑制劑聯(lián)合AR拮抗劑治療mCRPC的III期臨床研究正在開展。

PARP抑制劑聯(lián)合AR拮抗劑治療mCRPC的III期臨床研究

       引文：

       1. https://mp.weixin.qq.com/s/4hR0Qp1VqQcEZYhR_1-dqQ

       2. 前列腺癌NCCN指南2020 V3版

       3. FDA官網(wǎng)

       4. PROfound III期研究ESMO結(jié)果

       5. https://clinicaltrials.gov/

       6. http://www.chinadrugtrials.org.cn/

       7. PARP inhibitors as a new therapeutic option in metastatic prostate cancer: a systematic review

       8. Olaparib combined with abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial