2021年3月30日，天境生物與韓國ABL Bio公司共同宣布，雙方合作開發(fā)的靶向Claudin18.2和4-1BB的雙特異性抗體TJ-CD4B（又稱ABL111）獲美國FDA批準開展1期臨床研究。
TJ-CD4B是一款同時靶向腫瘤抗原密蛋白18剪切體2（Claudin18.2）和T細胞共刺激分子4-1BB的創(chuàng)新雙特異性抗體，其中Claudin18.2在多癌種特別是胃癌和胰 腺癌中高度特異表達。TJ-CD4B與這兩個靶點特異結(jié)合后，可增加淋巴細胞腫瘤浸潤并增強腫瘤免疫應(yīng)答。
臨床前研究表明，即便在Claudin18.2低表達的情況下，TJ-CD4B仍能與腫瘤細胞結(jié)合，并產(chǎn)生優(yōu)于其它4-1BB單克隆抗體的免疫活性，使其有望適用于更為廣泛的患者群體。此外，TJ-CD4B還具有獨特的4-1BB結(jié)合表位，使其僅在與Claudin18.2結(jié)合時才會激活T細胞。這一特性能避免因4-1BB廣泛表達而過度激活T細胞所引起的肝**和降低全身免疫反應(yīng)風險。
此次在美國獲批的是一項多中心的1期劑量爬坡試驗，將評估TJ-CD4B治療晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。此外，天境生物還計劃于今年內(nèi)在中國開展TJ-CD4B治療胃癌、食管胃交界腺癌、食管腺癌和胰管腺癌患者的相關(guān)劑量爬坡研究。
Claudins是一個蛋白質(zhì)家族，其作用是維持控制細胞間分子交換的緊密連接。廣泛分布于胃、胰 腺和肺組織，可用于診斷和治療。Claudin18.2亞型是一種胃特異性亞型，自從研究者們發(fā)現(xiàn)Claudin18.2是一種高度選擇性的分子，并且只在癌細胞中廣泛表達，它就成為一種理想的靶點。
Claudin18.2通常埋藏在胃粘膜中，正常組織中的單克隆抗體基本上接觸不到，惡性腫瘤的發(fā)生會導(dǎo)致緊密連接的破壞，使腫瘤細胞表面的Claudin18.2表位暴露出來，成為特定的靶點。因此，Claudin18.2賦予靶向治療的特異性。最近發(fā)現(xiàn)在胰 腺癌、食管癌和肺癌中的表達也顯示了診斷和治療其他腫瘤的潛力。
Claudin18.2靶向治療的現(xiàn)狀
正是Claudin18.2 在多個癌組織中的表達呈高度選擇性，以及在特定癌種如胃癌、胰 腺癌等患者中呈高陽性率，使得圍繞 Claudin18.2 開發(fā)的靶向治療、腫瘤免疫治療具有較廣的潛在獲益人群和較低的**，因而該靶點引起了諸多國內(nèi)外藥企的關(guān)注。目前為止，國際國內(nèi)近20家藥企布局了Claudin18.2靶向藥物的開發(fā)，大部分在研項目屬于單靶點抗體藥物，近期Claudin18.2雙抗藥物也迎來振奮人心的新進展。
此外國內(nèi)還有南京圣和、瑞陽生物、昆藥集團、天廣實、健信生物、凡恩世等均有布局。Claudin18.2雙特異性抗體藥物研發(fā)也喜訊不斷。2020年7月1日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審批中心（CDE）受理安進/百濟神州的AMG 910臨床試驗申請。AMG910是一款CD3/claudin18.2雙特異性抗體。目前處于I期臨床，主要目的是評價AMG910在claudin18.2陽性的胃癌或胃食管交界處癌成人受試者中的安全性和耐受性。
SPX-301是Sparx公司開發(fā)的一款同時靶向claudin18.2和PD-L1的雙特異抗體藥物，采用Sparx公司具有自主知識產(chǎn)權(quán)的SMARTOPTM模式構(gòu)建，并且利用其LEMMAbTM噬菌體展示技術(shù)分段優(yōu)化。這是目前為止全球首 個claudin18.2/PD-L1雙特異抗體。目前處在臨床前階段。臨床前研究小鼠接種實驗表明，SPX-301能有效地抑制穩(wěn)定表達Claudin18.2的MC38腫瘤生長，且具有統(tǒng)計學(xué)顯著（p=0.01）。
CLDN18.2是一個很有前途的靶點，不僅選擇性高，而且在人群患病率方面也很有潛力，是胃部腫瘤靶向治療的理想補充。新型抗體zolbtuximab，無論是單藥治療還是聯(lián)合化療，都顯示出顯著的優(yōu)越療效和安全性。CLDN18.2CAR-T細胞治療最近以其優(yōu)異的表現(xiàn)探索了另一種可能性。該策略將進展到第三階段臨床試驗，當與其他療法相結(jié)合時，將可能進一步的提升療效。隨著分子結(jié)構(gòu)和臨床試驗的不斷完善，抗CLDN18.2治療將在未來帶來更多驚喜。
參考資料：
1. Evaluation and reflection on Claudin18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr; 32(2): 263-270.
2. clinicaltrials.gov.
3.Janku, F., Yap, T. A., & Meric-Bernstam, F. (2018). Targeting the PI3K pathway in cancer: are we making headway? Nature Reviews Clinical Oncology. doi:10.1038/nrclinonc.2018.28 .
4.各公司官網(wǎng)。
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