01  何為腫瘤靶向治療？

       腫瘤靶向治療是指將對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展有抑制作用的藥物或生物制品靶向到腫瘤組織的局部從而降低對(duì)正常組織器官產(chǎn)生毒副作用的治療手段。腫瘤靶向治療又被稱作“分子靶向藥物”、“精準(zhǔn)醫(yī)療”等。

       腫瘤靶向治療與傳統(tǒng)的放、化療相比有很大的不同：

       作用范圍不同：

       靶向治療通過(guò)腫瘤相關(guān)的靶點(diǎn)靶向腫瘤局部而發(fā)揮作用，而大部分的化療藥物可對(duì)處于快速分裂期的所有細(xì)胞(正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞)都有殺傷作用。

       篩選途徑不同：

       靶向治療藥物根據(jù)其可以與目標(biāo)靶點(diǎn)相互作用而篩選出來(lái)，化療藥物的篩選標(biāo)準(zhǔn)是其是否可以殺死細(xì)胞。

       作用機(jī)制不同：

       靶向治療藥物通常只是抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，而傳統(tǒng)化療藥物則是有殺傷細(xì)胞的細(xì)胞**。

       02  腫瘤靶向藥物靶點(diǎn)的選擇

       腫瘤靶向藥物的篩選之前有一個(gè)十分重要的環(huán)節(jié)就是確認(rèn)靶點(diǎn)，即找到腫瘤組織與正常組織的不同之處，主要有以下幾種方法：

       一是找到一些在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)而在正常的細(xì)胞中不表達(dá)的蛋白，特別是這些蛋白對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和存活有很重要的作用。例如，人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)蛋白因在很多腫瘤細(xì)胞膜表面高表達(dá)而被選作靶點(diǎn)，很多靶向治療藥物都是針對(duì)此靶點(diǎn)的。例如Trastuzumab (Herceptin®)就是用于治療HER-2高表達(dá)的乳腺癌、胃癌的靶向藥物。

       另一種靶點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞上發(fā)生了突變或改變的蛋白，這些突變蛋白促使正常細(xì)胞發(fā)生永生化而惡化成腫瘤細(xì)胞。例如在黑色素瘤中，與細(xì)胞分裂相關(guān)的蛋白BRAF會(huì)發(fā)生BRAF V600E的突變從而使細(xì)胞異常分裂而惡化。Vemurafenib (Zelboraf®)就是靶向這一突變，因此被用于治療有BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤病人。

       一些腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞相比會(huì)有染色的異常，從而產(chǎn)生一些融合了兩段不同基因的融合基因，這些基因的產(chǎn)物叫做融合蛋白，融合蛋白可能會(huì)促進(jìn)惡化的發(fā)生，因此這些融合蛋白也是腫瘤靶向藥物的靶標(biāo)。例如BCR-ABL融合蛋白在一些白細(xì)胞上出現(xiàn)并促進(jìn)細(xì)胞分裂惡化，Imatinib mesylate (Gleevec®)是靶向BCR-ABL融合蛋白的靶向治療藥物。

       03  腫瘤靶向藥物靶點(diǎn)的篩選

       一旦靶點(diǎn)被選定，下一步的目標(biāo)就是如何開(kāi)發(fā)一種藥物或生物制品使其可以影響靶點(diǎn)蛋白促進(jìn)細(xì)胞過(guò)度增殖的功能。例如可以通過(guò)靶向藥物來(lái)阻斷靶點(diǎn)與其受體的結(jié)合從而抑制靶點(diǎn)的功能。

       腫瘤靶向藥物可以分為兩大類：小分子藥物和單克隆抗體。小分子藥物可以穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞的內(nèi)部，因此一般用于干擾胞內(nèi)靶蛋白的活性。單克隆抗體相對(duì)較大，不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，一般用于靶向胞外和膜表面的靶點(diǎn)。

       小分子腫瘤靶向藥物一般是從成千上萬(wàn)的小分子中高通量篩選出來(lái)，被預(yù)篩出來(lái)的對(duì)靶點(diǎn)蛋白有作用的小分子被經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的化學(xué)修飾，以提高其作用效果，降低脫靶效應(yīng)。

       單克隆抗體靶向藥物的篩選需要首先純化出靶點(diǎn)蛋白，用靶點(diǎn)蛋白免疫動(dòng)物，使動(dòng)物產(chǎn)生針對(duì)靶點(diǎn)蛋白的抗體。這些抗體同樣也會(huì)經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的篩選，選擇親和力高、脫靶效應(yīng)低的克隆。單克隆抗體靶向藥物在應(yīng)用于人體試驗(yàn)之前需要進(jìn)行“人源化”的處理，即保留抗體CDR區(qū)不變將小鼠的抗體組分更多地用人抗體的相應(yīng)組分來(lái)替代。人源化的目的是減少抗體異源性帶來(lái)的影響，提高單克隆抗體的作用。但對(duì)于小分子腫瘤靶向藥物來(lái)說(shuō)就不存在“人源化”這個(gè)問(wèn)題了。

       04  腫瘤靶向藥物的命名

       一種腫瘤靶向的藥物從研發(fā)到上市會(huì)有多種不同的名字。在研發(fā)階段，藥物會(huì)有一個(gè)或多個(gè)表示其化學(xué)成分的代號(hào)。研發(fā)成功后，藥物會(huì)有一個(gè)通用名。上市后，制藥公司又會(huì)給藥物一個(gè)商品名。例如小分子藥物STI-571就是后來(lái)眾所周知的Imatinib (伊馬替尼)，后來(lái)諾華公司在上市該藥物時(shí)使用的商品名是Gleevec®。

       一個(gè)靶向藥物的通用名提供了這個(gè)藥物的相關(guān)信息，比如類別及靶點(diǎn)。單克隆抗體藥物的命名一般以“-mab” (monoclonal antibody)詞根來(lái)結(jié)尾，小分子靶向藥物一般以“-ib” (inhibitor)詞根結(jié)尾。單克隆抗體藥物還有一些特定的詞干來(lái)表明組分的來(lái)源，例如：“-ximab”表示鼠-人嵌合型單克隆抗體，“-zumab”表示人源化單克隆抗體，“-mumab”表示全人單克隆抗體。不管是單克隆抗體還是小分子藥物，都會(huì)使用特定的詞干來(lái)表明該藥物的靶點(diǎn)。例如在單克隆抗體藥物名稱中“-ci-”表示靶向循環(huán)系統(tǒng)， “-tu-”表示靶向腫瘤組織，“-li(m)-”表示靶向免疫系統(tǒng)。小分子藥物名稱中 “-tin-”表示酪氨酸激酶抑制劑，“-zom-”表示蛋白酶體抑制劑，“-cicl-”表示周期蛋白依賴性激酶抑制劑，“-par-”表示ADP核糖聚合酶抑制劑。例如：

       目前已有很多種腫瘤靶向藥物被FDA批準(zhǔn)上市用于治療不同的腫瘤患者，有些藥物也可以用來(lái)治療多種腫瘤。具體腫瘤的靶向治療藥物請(qǐng)參考美國(guó)國(guó)立癌癥研究所網(wǎng)站https://www.cancer.gov/about-cancer。

       05  腫瘤靶向藥物靶點(diǎn)的局限性

       腫瘤靶向藥物也不是萬(wàn) 能的，有些情況下腫瘤靶向藥物也不能正常的發(fā)揮功能。例如當(dāng)靶點(diǎn)蛋白在目標(biāo)腫瘤中發(fā)生突變時(shí)，靶向藥物就不能靶向腫瘤從而失效?；蛘吣[瘤細(xì)胞找到了不依賴于靶點(diǎn)蛋白的其他機(jī)制來(lái)增殖生長(zhǎng)時(shí)，即便抑制了原來(lái)的靶點(diǎn)也不能抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

       因此在這些情況下，單純的腫瘤靶向藥物是不能完全抑制腫瘤的生長(zhǎng)的，這就需要引入其他的治療手段來(lái)進(jìn)行聯(lián)合治療。研究發(fā)現(xiàn)，用兩種靶向藥物分別靶向BRAF V600E引起的黑色素瘤的不同靶點(diǎn)，比單靶點(diǎn)的靶向可以更好地控制腫瘤的生長(zhǎng)。此外，也有研究將腫瘤靶向藥物與一到多種傳統(tǒng)治療手段聯(lián)合的治療方式。例如，將靶向治療藥物Trastuzumab (Herceptin®)與化療藥物Docetaxel聯(lián)合治療可以更好地控制HER2/neu過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

       由于一些目標(biāo)靶點(diǎn)蛋白的特殊結(jié)構(gòu)等問(wèn)題，使其靶向的小分子或抗體很難被篩選出來(lái)，因此這也是腫瘤靶向藥物的局限性之一。例如在很多腫瘤中都有突變的蛋白R(shí)as，目前藥物開(kāi)發(fā)的技術(shù)手段很難篩選出合適的藥物。但隨著技術(shù)的進(jìn)步和新方法的產(chǎn)生，這些局限性有望被克服。

       06  腫瘤靶向藥物靶點(diǎn)的副作用

       腫瘤靶向藥物與傳統(tǒng)的化療藥相比副作用已經(jīng)有了大大地降低，但是也是存在毒副作用的。例如腹瀉、肝功異常、肝炎等。此外皮疹、皮膚干燥等皮膚問(wèn)題，凝血功能異常、高血壓等問(wèn)題也可能會(huì)出現(xiàn)。但有時(shí)副作用的出現(xiàn)也預(yù)示著更好地預(yù)后，例如在使用Erlotinib (Tarceva®)或者Gefitinib (Iressa®)時(shí)，出現(xiàn)皮疹等癥狀的患者對(duì)藥物會(huì)有更好的反應(yīng)。

       07  結(jié)語(yǔ)

       目前，腫瘤的靶向治療已處于抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的領(lǐng)軍地位，也成為精準(zhǔn)醫(yī)療的基石。越來(lái)越多的抗腫瘤藥物被FDA批準(zhǔn)上市，同時(shí)也有一大批具有良好前景的抗腫瘤藥物處于臨床前及臨床試驗(yàn)階段，人類朝攻克腫瘤的目標(biāo)又邁出了偉大的一步。