關(guān)鍵詞

       Empaveli；Soliris；補(bǔ)體抑制劑；收購

       近日，Apellis  Pharmaceuticals公司宣布FDA已批準(zhǔn)其C3補(bǔ)體抑制劑Empaveli（pegcetacoplan）上市，用于治療初治陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）成人患者，以及既往接受過補(bǔ)體C5抑制劑Soliris 和Ultomiris 治療的PNH患者。

       陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）是一種獲得性造血干細(xì)胞基因突變引起的溶血性疾病。PIG-A基因突變被認(rèn)為是導(dǎo)致PNH血管內(nèi)溶血的主要分子生物學(xué)原因。PIG-A基因突變導(dǎo)致糖肌醇磷脂（GPI）合成缺陷，使CD55、CD59不能結(jié)合到紅細(xì)胞的細(xì)胞膜上，導(dǎo)致其抑制補(bǔ)體通路活化的功能喪失，因此補(bǔ)體通路異?；罨?，導(dǎo)致血管內(nèi)溶血、血紅蛋白尿，以及平滑肌功能障礙等多種臨床表現(xiàn)。CD55（也叫衰變加速因子）和CD59（也叫膜攻擊復(fù)合物抑制因子)均是糖基化GPI錨蛋白，其作用主要是保護(hù)宿主細(xì)胞免受補(bǔ)體系統(tǒng)攻擊而溶解。 

       除了造血干細(xì)胞移植，PNH尚無其他有效治愈手段，控制溶血發(fā)作是臨床上治療該病的主要手段，主要治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、補(bǔ)體通路抑制劑等。

       PNH市場被Alexion獨(dú)占

       阿斯利康390億$收入麾下

       在此之前，獲批的補(bǔ)體抑制劑僅有Alexion公司的Soliris和Ultomiris，其中Ultomiris是Soliris升級版產(chǎn)品。

       Soliris（Eculizumab）是全球獲批的首 款C5補(bǔ)體抑制，每周或每2周給藥一次，獲批的適應(yīng)癥包括PNH、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS），抗乙酰膽堿受體（AchR）抗體陽性的重癥肌無力（MG）以及抗水通道蛋白-4（AQP4）抗體陽性且伴有復(fù)發(fā)病程的視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）。

       Ultomiris是一款長效C5補(bǔ)體抑制劑，自2018年獲批以來批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括PNH和aHUS（成人和≥1個(gè)月兒科患者），在體重≥20公斤的兒童和成人患者中，Ultomiris每8周給藥一次，在體重＜20公斤的兒童患者中，Ultomiris每4周給藥一次。而且去年Alexion公司還推出了100mg/mL的Ultomiris，該制劑可將平均年輸注時(shí)間較少60%。

       藥智網(wǎng)根據(jù)Alexion公司歷年財(cái)報(bào)，Soliris自2007年獲批上市以來銷售額逐年攀升，2020年達(dá)到40.64億美元。而Ultomiris上市第二年銷售額就突破10億美元，EvaluatePharma預(yù)測2024年其銷售額有望達(dá)到34.3億美元。值得提及的是，鑒于Alexion公司在補(bǔ)體系統(tǒng)介導(dǎo)的罕見病藥物領(lǐng)域的地位，2020年12月，阿斯利康斥資390億美元收購了Alexion。

       打破PNH領(lǐng)域市場壟斷

       Empaveli獲批攪局

       此次獲批的Empaveli是一款C3補(bǔ)體抑制劑，其活性成分pegcetacoplan是與聚乙二醇聚合物偶聯(lián)的合成環(huán)狀肽，可以特異性結(jié)合C3和C3b，調(diào)節(jié)許多疾病中過度的補(bǔ)體激活。值得一提的是，Empaveli是第一個(gè)在血紅蛋白水平上顯示出優(yōu)于Soliris的療法。

       Empaveli的獲批是基于頭對頭3期PEGASUS研究（NCT03500549）的結(jié)果。該研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、陽 性 藥物對照、頭對頭研究，在80例PNH成人患者中展開，評估Empaveli相對于Soliris的療效和安全性。 

       結(jié)果顯示：該研究達(dá)到主要終點(diǎn)——治療16周時(shí)，Empaveli組血紅蛋白水平較基線的變化值優(yōu)效于Soliris，調(diào)整后的血紅蛋白平均增加3.84 g/dL (p≤0.0001)。而且，Empaveli組患者在避免輸血終點(diǎn)方面非劣效于Soliris組，接受Empaveli治療的患者中有85%在16周內(nèi)沒有輸血（Vs Soliris組的15%）。

       不過，Empaveli處方信息包含一個(gè)黑框警告，可能增加由莢膜細(xì)菌引起的腦膜炎球菌和其他嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，如果不早期識別和治療，可能迅速危及生命或致死。

       Empaveli由Apellis Pharmaceuticals公司研發(fā)，除用于治療PNH，還被開發(fā)用于治療原發(fā)性冷凝集素?。–AD）、造血干細(xì)胞移植相關(guān)血栓性微血管病（HSCT-TMA）、免疫復(fù)合物膜增生性腎小球腎炎(IC-MPGN)和C3腎小球疾病(C3G)、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)等疾病。

       2020年11月，Apellis Pharmaceuticals與Sobi達(dá)成協(xié)議共同開發(fā)Empaveli，同時(shí)授予Sobi該藥物在美國以外市場的商業(yè)化權(quán)利。此次Empaveli的獲批，勢必對Soliris和Ultomiris形成威脅，爭奪其在PNH領(lǐng)域的市場份額。

       多款在研品種已在路上

       諾華、賽諾菲等入局

       除了上述獲批的三款補(bǔ)體抑制劑藥物，目前還有多款在研藥物，如賽諾菲的sutimlimab、諾華的iptacopan（LNP023）、Vifor制藥/ChemoCentryx的avacopan（CCX168）、Akari公司的nomacopan、Achillion公司的danicopan、Annexon 公司的ANX005、Ra公司的zilucoplan等。

       sutimlimab是一種首創(chuàng)的在研人源化單克隆抗體，經(jīng)專門設(shè)計(jì)用于選擇性靶向和抑制C1復(fù)合物中的絲氨酸蛋白酶C1s，被開發(fā)用于治療CAD、免疫性血小板減少性紫癜（ITP）等疾病。2020年11月，該藥治療CAD的BLA慘遭FDA拒批。今年4月，賽諾菲宣布在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了該藥治療CAD的關(guān)鍵3期CARDINAL開放標(biāo)簽單臂研究A部分的最終結(jié)果，sutimlimab治療一周內(nèi)就顯示出持續(xù)抑制經(jīng)典補(bǔ)體途徑介導(dǎo)的溶血、改善貧血、減輕疲勞，并在整個(gè)研究過程中具有持續(xù)的治療效果。

       iptacopan是一款首創(chuàng)的（first-in-class）、口服、強(qiáng)效、選擇性、小分子、可逆性B因子抑制劑，B因子是補(bǔ)體系統(tǒng)替代途徑的關(guān)鍵絲氨酸蛋白酶。除了PNH和C3G之外，iptacopan目前正被開發(fā)，用于治療補(bǔ)體系統(tǒng)受累、存在顯著未滿足需求的的其他一些腎 臟疾病，包括IgA腎?。↖gAN）、aHUS、膜性腎?。∕N）。

       avacopan是一種口服小分子，是補(bǔ)體C5a受體C5aR1的選擇性抑制劑。通過精確地阻斷破壞性炎癥細(xì)胞如中性粒細(xì)胞表面存在的促炎性補(bǔ)體系統(tǒng)片段C5a的受體（C5aR），avacopan可阻止這些細(xì)胞對C5a激活作出損害的能力，而C5a激活是ANCA血管炎的驅(qū)動(dòng)因素。2020年11月，歐盟受理該藥治療抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA)相關(guān)性血管炎（肉芽腫伴多發(fā)性血管炎[GPA]和顯微鏡下多血管炎[MPA]）的營銷授權(quán)申請（MAA）。此外，該藥還被開發(fā)用于治療C3腎小球疾?。–3G）和化膿性汗腺炎（HS）等疾病。

       nomacopan是一種重組小蛋白（16740Da），高度可溶且穩(wěn)定，作用于補(bǔ)體成分C5，能防止C5a的釋放和C5b-9（又名膜攻擊復(fù)合物）的形成，同時(shí)也能特異性地抑制白三烯B4（LTB4）。C5和LTB4均為人體免疫/炎癥反應(yīng)中的重要組分。nomacopan臨床開發(fā)用于治療PNH、大皰性類天皰瘡、特應(yīng)性角膜結(jié)膜炎、血栓微血管病。2020年1月，nomacopan治療PNH的三期CAPSTONE研究取得積極結(jié)果。而且，Akari還正在開發(fā)一種新的、室溫穩(wěn)定的、高濃度nomacopan配方，允許小體積0.3mL、低粘度注射，采用類似胰島素注射筆的注射器，可提供一周的每日一次皮下注射。

       Danicopan通過強(qiáng)效、高度特異性靶向抑制補(bǔ)體因子D，調(diào)節(jié)補(bǔ)體的旁路通路，阻斷C3轉(zhuǎn)化酶的產(chǎn)生。而且，danicopan阻止C3b片段在患者RBC上的沉積，控制PNH患者紅細(xì)胞分解，以及血管外溶血，進(jìn)而改善患者的治療效果。2019年9月，該藥被FDA授予聯(lián)合C5補(bǔ)體抑制劑治療對C5抑制劑治療反應(yīng)不佳的PNH患者的孤兒藥資格。

       ANX005是一種臨床階段的研究性單克隆抗體，可強(qiáng)效抑制經(jīng)典補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)的起始分子C1q，從而阻斷整個(gè)經(jīng)典途徑的激活，包括下游的C3和C5，同時(shí)保留其他補(bǔ)體途徑（凝集素和替代途徑）的保護(hù)功能。目前，ANX005正開發(fā)用于自身免疫和神經(jīng)退行性疾病的治療。2019年9月，該藥被FDA授予治療格林-巴利綜合癥（GBS）的快速通道資格。

       zilucoplan是一種自我給藥的大環(huán)肽類補(bǔ)體C5新型抑制劑，目前正被開發(fā)用于治療全身型重癥肌無力（gMG）以及其他罕見的、基于組織的補(bǔ)體介導(dǎo)疾病。2019年9月，該藥被FDA授予zilucoplan治療重癥肌無力（gMG）的孤兒藥資格。

       看好補(bǔ)體藥物市場藍(lán)海

       BD交易不斷

       面對，補(bǔ)體藥物市場藍(lán)海，近年來國內(nèi)外藥企圍繞補(bǔ)體藥物進(jìn)行了多項(xiàng)BD交易。

       2018年11月，天境生物與德國 MorphoSys 公司就 MOR210 開發(fā)達(dá)成戰(zhàn)略合作，獲得該藥在大中華地區(qū)和韓國的獨(dú)家權(quán)益，MOR210是一款針對C5aR的抗體，目前已在美國和國內(nèi)獲批臨床。

       2019年10月，Alexion 公司以9.3億美元收購Achillion公司來擴(kuò)充其產(chǎn)品管線，獲得后者口服因子D抑制劑平臺，共同開發(fā)治療PNH、C3G、及其它補(bǔ)體替代途徑介導(dǎo)的罕見疾病有效療法。同月，優(yōu)時(shí)比收購以21億美元的價(jià)格收購Ra制藥公司，共同推進(jìn)后者C5補(bǔ)體抑制劑zilucoplan在治療重癥肌無力等罕見疾病方面的開發(fā)。

       2020年12月，阿斯利康以390億美元的價(jià)格收購Alexion 制藥，創(chuàng)2020年生物醫(yī)藥行業(yè)交易金額之最，業(yè)界認(rèn)為該交易除了補(bǔ)充其管線，可能更多是看重Alexion制藥在補(bǔ)體藥物上的開發(fā)能力。

       2021年4月，天辰生物與艾爾健康就補(bǔ)體藥物RX-001用于眼科疾病治療的全球授權(quán)合作協(xié)議，協(xié)議總金額超過10億人民幣。

       隨著對補(bǔ)體藥物研究的深入，以及企業(yè)之間的密切合作，預(yù)計(jì)未來會(huì)有越來越多的補(bǔ)體藥物獲批，適應(yīng)癥范圍也將越來越大。

       “近15年來首 個(gè)新補(bǔ)體藥物類型”獲FDA批準(zhǔn)，挑戰(zhàn)40億美元重磅藥物依庫珠單抗；Empaveli能否重新定義PNH患者的治療？未來市場您看好那家？歡迎留言討論~

       責(zé)任編輯：三七