美國(guó)時(shí)間6月7日，是FDA決定是否批準(zhǔn)渤健（Biogen）公司阿爾茨海默癥藥物Aducanumab的截止日期，作為FDA史上最難產(chǎn)的決定之一，相信不管FDA做出什么決定，都定然會(huì)引起軒然大波。根據(jù)知名外媒Fierce Pharma作出的2021年最受期待的新藥排名，Aducanumab赫然位列榜首位置，分析機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，一旦其獲批上市，將會(huì)成為全球醫(yī)藥市場(chǎng)的一枚重磅炸 彈，2026年該藥銷售額將會(huì)達(dá)到49億美元。

       作為這個(gè)時(shí)代最困難的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)之一，阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)一直走在最艱難的路上，而Aducanumab的研發(fā)之路也是充滿艱辛和質(zhì)疑，迎來(lái)審判時(shí)刻的Aducanumab無(wú)疑將人們的目光又聚焦在當(dāng)前全球阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)形勢(shì)上。

       01 幾十年僅有幾款藥物獲批，阿爾茨海默病治療始終停滯不前

       阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是指發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。臨床上表現(xiàn)為記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間能力損害、抽象思維、人格和行為改變等。美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）指出，目前還尚未有一種藥物能夠成功治療阿爾茨海默癥，現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)方法都集中在幫助患者維持心理功能、管理行為癥狀和減緩疾病癥狀。

       相應(yīng)地，從1993年開(kāi)始FDA就相繼批準(zhǔn)了幾款膽堿酯酶（AChE）抑制劑藥物用于緩解患者的相關(guān)癥狀，盡管科學(xué)研究迄今為止也并沒(méi)有完全證明膽堿酯酶抑制劑對(duì)治療阿爾茨海默癥確切的作用機(jī)制。2004年，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了一款興奮性氨基酸受體（NMDA）抑制劑Namenda（美金剛）上市，用于緩解中重度阿爾茨海默癥患者的相應(yīng)癥狀。自此之后，除了在2014年FDA批準(zhǔn)了一款A(yù)ChE抑制劑和NMDA抑制劑的組合療法Namzaric，已經(jīng)在接近20年的時(shí)間內(nèi)沒(méi)有批準(zhǔn)過(guò)任何一個(gè)阿爾茨海默癥新藥上市。

       2019年11月，由綠谷制藥開(kāi)發(fā)的藥物甘露特鈉膠囊（商品名：九期一）在中國(guó)獲批上市，但和Aducanumab一樣，該藥從研發(fā)到上市階段始終充滿爭(zhēng)議，其中在今年1月饒毅教授炮轟九期一事件也將各界的質(zhì)疑推到了一個(gè)新的高潮。在質(zhì)疑聲中，2020年初綠谷制藥也拋出了一項(xiàng)擬投入30億美元的計(jì)劃，稱將支持九期一上市后真實(shí)世界研究、國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究“綠色記憶”、擴(kuò)大適應(yīng)癥研究和機(jī)制深入研究等。

       02 機(jī)制假說(shuō)層出不窮，各路藥企紛紛發(fā)力

       由于目前阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制還沒(méi)有完全研究透徹，所以大多數(shù)新藥的研發(fā)也陸續(xù)宣布“折戟沉沙”。盡管如此，醫(yī)學(xué)界對(duì)于該病發(fā)病機(jī)制的研究卻從未停止，其中最廣為人知的兩個(gè)致病假說(shuō)為“β-淀粉樣蛋白（Aβ）假說(shuō)”以及“Tau蛋白假說(shuō)”，目前大部分阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)也是基于這兩個(gè)假說(shuō)。雖然有一些臨床證據(jù)指明它們與阿爾茨海默癥有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，但目前仍然沒(méi)有確定其可以完全揭示阿爾茨海默癥涉及多個(gè)系統(tǒng)功能障礙的復(fù)雜致病機(jī)理。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)， 阿爾茨海默癥新藥研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%，進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，已有超過(guò)320項(xiàng)臨床試驗(yàn)宣告失敗，這成為無(wú)數(shù)藥企的“滑鐵盧”。縱然許多藥企前赴后繼奔向阿爾茨海默病領(lǐng)域，但最后大部分均以失敗告終，其中不乏輝瑞、禮來(lái)、羅氏、強(qiáng)生這樣的行業(yè)頂級(jí)巨頭。

       2018年1月，輝瑞宣布將停止阿爾茨海默病和帕金森治療藥物的發(fā)現(xiàn)和研究，迄今為止，沒(méi)有消息顯示輝瑞再繼續(xù)在阿爾茨海默病領(lǐng)域布局；

       2018年6月，禮來(lái)和阿斯利康共同宣布終止BACE抑制劑Lanabecestat的Ⅲ期臨床研究，此前禮來(lái)Solanezumab治療AD的一項(xiàng)III期試驗(yàn)也宣布失敗，試驗(yàn)結(jié)果顯示Solanezumab并不能顯著延緩AD患者的認(rèn)知能力下降；

       2019年，羅氏宣布Crenezumab治療AD的兩項(xiàng)III期試驗(yàn)失敗，原因是Crenezumab可能無(wú)法到達(dá)改善患者的臨床癡呆綜合匯總評(píng)定量表評(píng)分（CDR-SB評(píng)分）的主要終點(diǎn)；

       2021年1月，Biohaven制藥公司宣布，其開(kāi)發(fā)的EAAT2抑制劑Troriluzole在治療輕中度阿爾茨海默癥II/III期臨床研究中再度失敗。

       盡管一次又一次失敗，但是面對(duì)巨大的藥物市場(chǎng)空白以及未來(lái)巨大的利潤(rùn)空間，仍舊有一個(gè)又一個(gè)“冒險(xiǎn)玩家”前赴后繼地加入這個(gè)賽道。

       由于眾多藥物在淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)上慘痛失敗，業(yè)界將目光逐漸轉(zhuǎn)向Tau蛋白和更多作用機(jī)制。在去年6月發(fā)表的《Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2020》 一文中也對(duì)近些年阿爾茨海默癥藥物作用機(jī)制做出了詳細(xì)的盤(pán)點(diǎn)。其中在臨床Ⅰ期藥物中，炎癥/感染/免疫機(jī)制藥物最多，靶向淀粉樣蛋白藥物進(jìn)一步減少，而在臨床Ⅱ期藥物作用機(jī)制豐富，突觸可塑性和神經(jīng)保護(hù)藥物最多，在令人最關(guān)心的臨床Ⅲ期藥物中，阿爾茨海默癥疾病緩解藥物中靶向淀粉樣蛋白仍是最多，但與此同時(shí)也涌現(xiàn)出了突觸可塑性/神經(jīng)保護(hù)作用和代謝/生物能等藥物。未來(lái)，相信會(huì)有越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)公諸于眾。

       統(tǒng)計(jì)顯示，全球目前至少有5000萬(wàn)阿爾茨海默病患者，到2050年預(yù)計(jì)將達(dá)到1.5億左右。其中，我國(guó)阿爾茨海默病患者人數(shù)最多，約1000萬(wàn)人。隨著人口老齡化加速，預(yù)計(jì)到2050年我國(guó)患者將達(dá)4000萬(wàn)人。同樣，面臨著如此迫切的患者需求以及市場(chǎng)空缺，除了綠谷制藥開(kāi)發(fā)的九期一獲批上市之外，目前國(guó)內(nèi)包括恒瑞、東陽(yáng)光、海正等企業(yè)都加入了這一賽道之中，此外還有以養(yǎng)血清腦丸、五加益智顆粒為代表的中藥在近兩年也開(kāi)展了治療阿爾茲海默癥的相應(yīng)臨床研究，頗為引人關(guān)注。

       03 阿爾茨海默癥藥物上市后依舊阻力重重

       據(jù)報(bào)道，九期一在上市后單盒藥物定價(jià)為895元，單月的用藥成本為3580元（按28天計(jì)算），年用藥成本約為4萬(wàn)元，其目前也并未被納入到醫(yī)保范圍內(nèi)。在人口老齡化嚴(yán)重的中國(guó)，這筆費(fèi)用對(duì)很多患者來(lái)說(shuō)是一筆不小的負(fù)擔(dān)。

       而同樣的，Aducanumab在定價(jià)上也受到了一定的爭(zhēng)議和阻力，雖然還沒(méi)有公布具體價(jià)格，但美國(guó)臨床和經(jīng)濟(jì)評(píng)論研究所（ICER）已經(jīng)認(rèn)為由于Aducanumab帶給患者益處的證據(jù) “不足”，該藥的定價(jià)只能在每年約2500-8300美元之間，才能被認(rèn)為具有成本效益，該價(jià)格遠(yuǎn)低于行業(yè)觀察者估計(jì)的5萬(wàn)美元大關(guān)，對(duì)Biogen公司來(lái)說(shuō)，這個(gè)價(jià)格顯然難以接受。

       在學(xué)術(shù)界，Aducanumab和九期一同樣也遭受了極大的質(zhì)疑，在藥物審評(píng)期間FDA內(nèi)部對(duì)這款藥物反對(duì)的聲音就不絕于耳，其中外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)及其成員多次在會(huì)議及文獻(xiàn)中對(duì)Aducanumab進(jìn)行了強(qiáng)烈抨擊。據(jù)了解，此前阿爾茨海默癥研究專家Goodman在接受媒體采訪時(shí)就表示：“Aducanumab目前展示出來(lái)的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)缺乏一定的說(shuō)服力，除非是病人或者其家屬要求我用Aducanumab治療，否則就算其獲批上市我也不會(huì)主動(dòng)選擇用藥。”

       對(duì)于患者而言，除了可能高昂的藥物自身費(fèi)用以外，在使用Aducanumab治療過(guò)程中使用的PET掃描以及腦脊液淀粉樣蛋白檢測(cè)目前也都沒(méi)有被美國(guó)醫(yī)保覆蓋，此外Aducanumab治療期間需要對(duì)患者進(jìn)行定期的追蹤以及監(jiān)測(cè)，對(duì)當(dāng)前的醫(yī)療系統(tǒng)也是個(gè)不小的挑戰(zhàn)。

       作為眾多處于開(kāi)發(fā)過(guò)程中的阿爾茨海默癥治療藥物之一，Aducanumab無(wú)疑是幸運(yùn)的，它走到了最后臨門(mén)一腳的階段，其也為今后阿爾茨海默癥藥物的開(kāi)發(fā)帶來(lái)了深深的思考。如何處理業(yè)界的質(zhì)疑、高昂的藥物價(jià)格問(wèn)題以及同現(xiàn)有的醫(yī)療系統(tǒng)做好適配，這都是阿爾茨海默癥藥物上市后亟需解決的問(wèn)題。阿爾茨海默癥藥物上市不易，不要因?yàn)樯鲜泻蟮母鞣N問(wèn)題讓前面幾十年付出的所有努力付諸東流。