6月7日，F(xiàn)DA宣布采用加速審批渠道批準(zhǔn)了自2003年來第一個阿爾茨海默病新藥——Aducanumab（商品名：Aduhelm），這一藥物的批準(zhǔn)不僅是阿爾茨海默病治療歷程中近20年來的一個超級重磅，更是引發(fā)了FDA藥物審批標(biāo)準(zhǔn)的重大爭議[1]。
目前，F(xiàn)DA的這一決定已經(jīng)導(dǎo)致了三位FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會專家辭職，分別是華盛頓大學(xué)的Joel Perlmutter、梅奧醫(yī)學(xué)中心的David Knopman，以及哈佛大學(xué)的Aaron Kesselhein。Aaron Kesselhein甚至稱這是美國近期最糟糕的藥物批準(zhǔn)決定。
AD疾病簡介
阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）俗稱“老年癡呆”，是一種進(jìn)行性的神經(jīng)疾病，損害思維、記憶和獨(dú)立性，導(dǎo)致過早死亡。目前，該疾病無法制止，延遲或預(yù)防，并且是日益嚴(yán)重的全球性健康危機(jī)，影響著該疾病患者及其家人。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界有超過5000萬的癡呆患者，而且這個數(shù)字還將繼續(xù)增長，預(yù)計(jì)到2050年將達(dá)到1.5億人。每3秒就全球就有1人罹患阿爾茨海默癥。在美國，阿爾茨海默病已成為第六大死亡原因；而在中國，阿爾茨海默病患者約有1000萬。
目前對阿爾茨海默病的發(fā)病原因及發(fā)生機(jī)制尚不十分明確，比較公認(rèn)的阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制包括：Aβ的神經(jīng)**機(jī)制；Tau蛋白過磷酸化機(jī)制；基因突變機(jī)制；膽堿能神經(jīng)元損傷機(jī)制；興奮性氨基酸**機(jī)制；神經(jīng)細(xì)胞鈣平衡失調(diào)機(jī)制；高膽固醇機(jī)制。
目前，大多數(shù)藥物的研發(fā)方向都是針對β類淀粉蛋白（Aβ）斑塊的沉積，但基本全軍覆沒，而Aducanumab的獲批為這個靶點(diǎn)的復(fù)活和阿爾茨海默病的攻克帶來了新希望。
Aducanumab獲批引發(fā)爭議的原因
Aducanumab是一種高親和力、靶向-Aβ構(gòu)象表位的全人IgG1單克隆抗體。它能夠有選擇性地與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，然后通過激活免疫系統(tǒng)，將大腦中的沉積蛋白清除。2007年11月渤健從Neurimmune獲得aducanumab的研發(fā)許可。自2017年10月起渤健和衛(wèi)材在全球合作開發(fā)和商業(yè)化aducanumab。
Aducanumab之所以爭議不斷，主要集中在兩個方面：
爭議之一：兩項(xiàng)關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)結(jié)果不一致
在Aducanumab獲批之前，曾啟動過兩項(xiàng)至關(guān)重要的III期臨床試驗(yàn)：分別為 EMERGE 和 ENGAGE。三名專家曾聯(lián)合于JAMA上發(fā)表觀點(diǎn)性文章，對Aducanumab進(jìn)行評估[2]，簡單來說就是在EMERGE研究中，大劑量使用Aducanumab的患者其認(rèn)知功能較安慰劑組表現(xiàn)更好，也就是出現(xiàn)了陽性結(jié)果。但是，在ENGAGE研究中，沒有觀察到這種差異性。在EMERGE臨床試驗(yàn)中，接受高劑量aducanumab治療的患者組，衡量認(rèn)知能力的CDR-SB評分降低22%（評分降低意味著疾病癥狀惡化速度減緩），而在ENGAGE臨床試驗(yàn)中，同樣接受高劑量aducanumab治療的患者組CDR-SB評分反而升高了2%。
對于這兩項(xiàng)截然相反的試驗(yàn)結(jié)果，公司無法給出令人信服的解釋。而且，從渤健公布的詳細(xì)數(shù)據(jù)來看，接受高劑量aducanumab治療的患者中，~35%的患者出現(xiàn)藥物相關(guān)的大腦水腫，~18%到22.7%的患者出現(xiàn)藥物相關(guān)的微出血。
基于其療效的不確定性和潛在的安全隱患，在渤健和衛(wèi)材提交aducanumab的上市申請之后，在由FDA組織的專家委員會中，幾乎所有的專家都對aducanumab投出了反對票，認(rèn)為沒有充分證據(jù)證明這款藥物治療阿爾茨海默病的有效性。
爭議之二：目前研究學(xué)者們對解決了β-淀粉樣蛋白的沉積就能治愈阿爾茨海默病這一觀點(diǎn)存在質(zhì)疑。基于AD患者腦部β-淀粉樣蛋白沉積的現(xiàn)象，研究者展開了大量研究，試圖尋找治療阿爾茨海默病的特 效藥物。然而，這些研究療法雖然能夠成功降低Aβ水平或者消除大腦中β-淀粉樣蛋白的沉積，但是對患者的認(rèn)知能力的衰退卻沒有幫助，讓β-淀粉樣蛋白假說備受質(zhì)疑。Aducanumab即是基于β-淀粉樣蛋白假說而開發(fā)研制的一種單克隆抗體藥物[3]。
針對 Aducanumab，F(xiàn)DA 選擇的就是“中樞神經(jīng)系統(tǒng) Aβ 負(fù)擔(dān)減少”作為存在合理因果關(guān)系的可能替代終點(diǎn)。需要注意的是，F(xiàn)DA本次批準(zhǔn)Aducanumab并非完全無條件，而是需要進(jìn)行“第四階段”臨床研究。對此，F(xiàn)DA表示，渤健需要繼續(xù)進(jìn)行以實(shí)際臨床療效（即改善患者認(rèn)知功能）為重點(diǎn)的新臨床試驗(yàn)。如果這個被稱作第四階段的臨床試驗(yàn)未能證明該藥物的臨床獲益，F(xiàn)DA 有權(quán)撤銷批準(zhǔn)。但是在驗(yàn)證性試驗(yàn)進(jìn)行期間，渤健仍然可以出售Aducanumab。
FDA為何要力排眾議加速批準(zhǔn)Aducanumab？
截止目前，阿爾茨海默病的發(fā)病原因和機(jī)制尚未明確，現(xiàn)階段藥物研發(fā)都是基于各種假說理論，包括Aβ-淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)炎癥、顱腦外傷等等，成功率只有 2.7%，低于新藥研發(fā)領(lǐng)域的平均成功率。進(jìn)入21世紀(jì)以來，已有超過320項(xiàng)臨床試驗(yàn)宣告失敗，這成為無數(shù)藥企的“滑鐵盧”?？v然許多藥企前赴后繼奔向阿爾茨海默病領(lǐng)域，但最后大部分均以失敗告終。阿爾茨海默病儼然已成為藥物研發(fā)的重災(zāi)區(qū)。
另一方面，全球目前至少有5000萬阿爾茨海默病患者，到2050年，這個數(shù)字預(yù)計(jì)將達(dá)到1.5億左右。2018年全球治療及照料費(fèi)用已達(dá)萬億美元，給患者家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。許多患者到疾病后期都要遭受情感和身體上的雙重痛苦，而且這種痛苦是漫長而巨大的，而目前臨床上阿爾茨海默病可使用藥物并不多，對病癥的改善也十分有限。Aducanumab的獲批，將為病患及其家屬帶來新的希望。
獲批只是第一步，能否讓臨床的醫(yī)生和患者信服，才是藥物最終是否成功的關(guān)鍵。若干年后回看Aducanumab，或許它不會有最好的臨床療效，沒有最大的市場份額，但不管怎樣，它依然會是AD戰(zhàn)役的里程碑。
參考來源：
1. https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease；
2. Alexander G C, Emerson S, Kesselheim A S. Evaluation of aducanumab for Alzheimer disease: scientific evidence and regulatory review involving efficacy, safety, and futility[J]. JAMA, 2021, 325(17): 1717-1718.
3. Biogen-Global Alzheimer’s Platform Foundation Webinar Aducanumab Data Review.
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