6月29日，吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）公司宣布，已經(jīng)完成向美國(guó)FDA遞交長(zhǎng)效HIV衣殼抑制劑lenacapavir的新藥申請(qǐng)（NDA），用于治療接受過(guò)多次治療，并且對(duì)多種藥物產(chǎn)生耐藥性的HIV-1感染者。如果獲批，lenacapavir將成為首 款獲批的衣殼抑制劑，也將成為首 款每隔6個(gè)月給藥1次的HIV-1治療選擇。
自從大約 40 年前美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心首次認(rèn)識(shí)到艾滋病并確定艾滋病的病因以來(lái)，艾滋病治療已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。使用抗病毒“雞尾酒”療法治療HIV感染是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域在過(guò)去25年中取得的最重要進(jìn)展之一。目前已經(jīng)有多種有效控制HIV病毒增殖的單片復(fù)方治療方案，只要患者堅(jiān)持每日服藥，他們的壽命與健康人沒(méi)有顯著區(qū)別。然而，如果患者因?yàn)槟承┰驘o(wú)法每日服藥，體內(nèi)的病毒不但可能卷土重來(lái)，而且產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。在治愈性療法誕生之前，每日服藥對(duì)于很多HIV感染者來(lái)說(shuō)仍然是一個(gè)負(fù)擔(dān)。
為了減輕患者每日服藥的負(fù)擔(dān)，科學(xué)家們一直致力于研發(fā)長(zhǎng)效HIV療法。今年初，ViiV Healthcare公司宣布，歐盟已經(jīng)批準(zhǔn)該公司開發(fā)的Vocabria（卡博特韋注射液和片劑）與楊森公司的Rekambys（利匹韋林注射液）和Edurant（利匹韋林片劑）聯(lián)用，治療曾接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案且達(dá)到病毒學(xué)抑制的HIV感染成人患者。這是歐盟批準(zhǔn)的首 款完整的長(zhǎng)效注射療法，消除患者在口服起始階段之后每日口服藥物的需求。
利匹韋林是一款口服非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑?？ú┨仨f是一款整合酶抑制劑，它的作用是抑制病毒DNA整合到人體免疫細(xì)胞的基因組中。這一整合步驟是HIV病毒復(fù)制過(guò)程中不可缺少的一步，也是導(dǎo)致慢性感染的重要原因。卡博特韋與利匹韋林注射液每月給藥1次或每2個(gè)月給藥1次。開始注射前，患者需要服用卡博特韋和利匹韋林口服片劑約1個(gè)月，以評(píng)估藥物的耐受性。
此次獲批是基于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療作為長(zhǎng)效抑制的ATLAS和第一個(gè)長(zhǎng)效注射方案FLAIR這兩項(xiàng)關(guān)鍵的3期臨床研究結(jié)果，涵蓋全球16個(gè)國(guó)家共計(jì)1182例HIV成年患者。在48周的研究期內(nèi)，長(zhǎng)效HIV療法在維持病毒抑制方面與傳統(tǒng)療法，即每天口服三種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物的作用一樣有效，研究結(jié)束接受該療法的患者均表現(xiàn)出持續(xù)的病毒學(xué)抑制，并且在CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)方面沒(méi)有觀察到與基線水平相關(guān)的臨床變化。
在不良反應(yīng)方面，接受長(zhǎng)效HIV療法的患者最常感到注射部位不適、發(fā)熱、疲勞、頭痛、肌肉骨骼疼痛、惡心、睡眠障礙、頭暈和皮疹等。
Lenacapavir——提供 6 個(gè)月給藥1次的治療方案
Lenacapavir 是一種潛在的 first-in-class 衣殼抑制劑，通過(guò)干擾病毒生命周期的多個(gè)重要步驟來(lái)抑制 HIV復(fù)制，包括衣殼介導(dǎo)的 HIV前病毒 DNA 的攝取、病毒組裝和釋放以及衣殼核心的形成。2019 年 5 月，F(xiàn)DA 授予了 lenacapavir 與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物聯(lián)合治療經(jīng)治后產(chǎn)生多重耐藥患者的 HIV感染突破性療法認(rèn)定。
此次遞交上市申請(qǐng)基于 CAPELLA 的積極數(shù)據(jù)，在這項(xiàng) 2/3 期雙盲、安慰劑對(duì)照的全球多中心研究中，試驗(yàn)評(píng)估了 lenacapavir 治療既往已接受過(guò)多種療法的對(duì)多種藥物耐藥的 HIV感染者的療效和安全性。
結(jié)果顯示，在 14 天的功能性單藥治療結(jié)束時(shí)，lenacapavir 治療組有 88%（n=21/24）的患者 HIV病毒載量至少降低了 0.5 log10 拷貝/毫升，而安慰劑組達(dá)到這一水平的患者比例僅為 17%（n=2/12）。此外，與安慰劑組相比，lenacapavir 治療組病毒載量下降幅度更顯著（-1.93 log10 拷貝/毫升 vs -0.29 log10 拷貝/毫升，p<0.0001）。
此前的研究表明，與優(yōu)化背景治療方案聯(lián)用，接受一次皮下注射lenacapavir，讓73%的患者在接受治療26周之后仍然將HIV病毒水平維持在無(wú)法檢測(cè)到的水平。
此外，吉利德宣布計(jì)劃對(duì)與男性發(fā)生性關(guān)系的男性和有跨文化經(jīng)歷的人進(jìn)行一項(xiàng)研究，預(yù)計(jì)試驗(yàn)于2021年中后期啟動(dòng)。
除了作為治療HIV感染者的長(zhǎng)效療法以外，吉利德科學(xué)也在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，評(píng)估lenacapavir作為暴露前預(yù)防（PrEP）療法的潛力。在臨床前的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究中，一次低劑量或高劑量lenacapavir注射能夠?qū)⒏腥撅L(fēng)險(xiǎn)分別降低86%（p=0.0061）和96%（p=0.0002）。
艾滋病是由逆轉(zhuǎn)錄病毒HIV引起的嚴(yán)重自身免疫疾病，曾經(jīng)被認(rèn)為是無(wú)藥可控的致命疾病。20世紀(jì)末，由何大一教授首創(chuàng)的雞尾酒療法，讓艾滋病成為可控的慢性疾病。借助于這種標(biāo)準(zhǔn)療法，大部分HIV患者的預(yù)期壽命如今已經(jīng)達(dá)到和普通人相似的水平。而在抗擊艾滋病的道路上，科學(xué)家從未松懈，如果藥物lenacapavir上市，則會(huì)徹底改革HIV治療，將HIV感染變成僅需要6個(gè)月注射一次的可控疾病。這將會(huì)給一部分患者帶來(lái)便利，提高依從性，此外還有幫助患者保護(hù)隱私、減少經(jīng)常拿藥時(shí)的羞恥感等潛在好處。
參考來(lái)源：
1.Gilead Announces Investigational Long-Acting HIV-1 Capsid Inhibitor, Lenacapavir, Achieves Primary Endpoint in Phase 2/3 Study in Heavily Treatment-Experienced People Living With HIV；
2.Gilead’s Investigational Lenacapavir DemonstratesSustained Long-Acting Efficacy Through Week 26 in Data Presented at CROI.Retrieved March 28, 2021, from https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2021/3/gileads-investigational-lenacapavir-demonstrates-sustained-long-acting-efficacy-through-week-26-in-data-presented-at-croi；
3.ViiV Healthcare announces the Marketing Authorisation of the first complete long-acting injectable HIV treatment in Europe. Retrieved December 22, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20201220005048/en/ViiV-Healthcare-announces-the-Marketing-Authorisation-of-the-first-complete-long-acting-injectable-HIV-treatment-in-Europe.
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