幾天前，Immutep公司宣布完成6000萬澳元（約4500萬美元）的融資。融資獲得的資金將用于擴展該公司基于淋巴細(xì)胞激活基因-3（LAG-3）的創(chuàng)新在研療法的臨床開發(fā)項目。

       Immutep公司的主打在研療法eftilagimod alpha（efti）是一種可溶性LAG-3融合蛋白。它與默沙東（MSD）公司的重磅PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)用，一線治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者時，達(dá)到47%的總緩解率（ORR）。

       公司計劃利用融資獲得的資金拓展臨床開發(fā)項目主要包括：啟動新的注冊性III期臨床試驗；評估efti治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的效果；啟動新的II期臨床試驗，檢驗由efti和抗PD-1療法以及化療構(gòu)成的三重組合療法的效果（預(yù)計適應(yīng)癥為NSCLC）；開始對efti商業(yè)化生產(chǎn)的評估和驗證等。

       LAG-3是一種在效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）表面表達(dá)的免疫檢查點蛋白，它能夠調(diào)控T淋巴細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞（APCs）的信號通路，在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起到重要作用。研究表明，抑制LAG-3能夠讓T細(xì)胞重新獲得細(xì)胞**活性，降低調(diào)節(jié)T細(xì)胞抑制免疫反應(yīng)的功能，從而增強對腫瘤的殺傷效果。LAG-3已成為癌癥免疫療法領(lǐng)域的熱門靶點之一，被譽為繼PD-1之后新一代腫瘤免疫治療靶點，具有巨大的應(yīng)用前景。目前國內(nèi)很多公司在此靶點賽道上都有布局。

LAG-3膜蛋白和LAG-3分泌蛋白（圖片來源：Nature Reviews）

抗LAG-3單克隆抗體

       信達(dá)生物——IBI110

       IBI110是信達(dá)生物自主研發(fā)的一款抗LAG-3單克隆抗體，在剛剛結(jié)束的2021ASCO大會上以壁報形式公布了IBI110的Ia/Ib期臨床研究結(jié)果。

       截至2021年2月9日，本研究共入組40例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期實體瘤患者。Ia期IBI110共設(shè)7個劑量組（0.01mg/kg~20mg/kg），入組22例受試者，所有預(yù)設(shè)爬坡劑量均已完成，未發(fā)生劑量限制性**，也未發(fā)生導(dǎo)致試驗藥物停藥或者導(dǎo)致死亡的不良事件。療效方面，一名接受過多線系統(tǒng)性治療后進(jìn)展的晚期卵巢癌患者在接受IBI110單藥治療后獲得部分緩解，并且持續(xù)單藥治療超過6個月。在Ib期聯(lián)合信迪利單抗劑量爬坡階段，IBI110共設(shè)5個劑量組（0.3mg/kg~5mg/kg），入組18例受試者，所有預(yù)設(shè)爬坡劑量均已完成，未發(fā)生劑量限制性**，無導(dǎo)致試驗藥物停藥或?qū)е滤劳龅牟涣际录?。截?021年4月26日，3例受試者達(dá)到部分緩解，初步客觀有效率為16.7%，體現(xiàn)了IBI110與信迪利單抗聯(lián)合使用的協(xié)同抗腫瘤效果。

       維立志博——LBL-007

       LBL-007是一種由維立志博自主研發(fā)的IgG4亞型全人源單克隆抗體。通過結(jié)合人LAG-3蛋白，進(jìn)一步阻斷LAG-3蛋白與其配體的結(jié)合，從而解除LAG-3對T細(xì)胞的抑制作用，使T細(xì)胞恢復(fù)免疫功能，起到對腫瘤生長的抑制作用。

       在一項I期臨床研究中，共納入18例患者，均沒有出現(xiàn)劑量限制性**病例，耐受性和安全性較好，其中15例受試者達(dá)到療效評估，疾病穩(wěn)定（SD）(9/15)，部分緩解（PR）(1/15,食管癌)，疾病控制率(DCR)達(dá)66.7%。

       此外，LBL-007與特瑞普利單抗的聯(lián)合治療也進(jìn)入臨床Ib/II期。

       時邁藥業(yè)——DNV3

       DNV3是時邁藥業(yè)通過其具有自主知識產(chǎn)權(quán)的超大型全人源IGM抗體文庫及抗體藥物研發(fā)平臺而開發(fā)的抗LAG-3單抗。臨床前藥效學(xué)研究顯示，DNV3可精準(zhǔn)調(diào)控包括T、 B、NK及DC等多類免疫細(xì)胞的功能，單用具有顯著抗腫瘤藥效。同時，DNV3與化療、小分子靶向藥及PD-1類免疫檢查點抑制劑藥物聯(lián)用可進(jìn)一步協(xié)同提高抗腫瘤藥效，如聯(lián)合紫杉醇作為一線藥物治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌；聯(lián)合以EGFR為靶點的靶向藥物治療胃癌、結(jié)直腸癌及肺癌等。

抗LAG-3雙特異性抗體

       信達(dá)生物——IBI323

       IBI323是信達(dá)生物研發(fā)的靶向LAG-3和PD-L1的雙特異性抗體，有效解除PD-1和LAG-3信號的抑制作用，促進(jìn)T細(xì)胞活化；IBI323還能拉近表達(dá)PD-L1的細(xì)胞和表達(dá)LAG-3的細(xì)胞。在小鼠模型中，IBI323顯示出了較強的抗腫瘤效果，且劑量依賴性的抑制腫瘤生長。在PD-L1耐藥腫瘤模型中抑制腫瘤生長效果優(yōu)于聯(lián)合用藥。IBI323正在國內(nèi)開展臨床試驗，并即將在美國申報臨床試驗。

       再鼎醫(yī)藥——MGD013

       MGD013是MacroGenics公司開發(fā)的一款能夠同時與PD-1和LAG-3相結(jié)合的雙特異性抗體。2018年11月，再鼎醫(yī)藥與MacroGenics公司達(dá)成合作，獲得了MGD013在大中華區(qū)的獨家開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)。

       MGD013在血清中的半衰期很長，可同時阻斷PD-1和LAG-3這兩個免疫檢查點分子的免疫抑制，具有治療多種實體瘤和惡性血液癌癥的潛力。在中國，MGD013正在開展多項臨床試驗，涉及適應(yīng)癥涵蓋晚期肝癌、晚期胃癌、初治HER2陽性的轉(zhuǎn)移性或局部晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌、以及不能切除或轉(zhuǎn)移性腫瘤、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤等。

       岸邁生物——EMB-02

       EMB-02是基于岸邁生物專有的FIT-Ig（Fabs-In-Tandem免疫球蛋白）技術(shù)產(chǎn)生的一款雙特異性抗體，可用于協(xié)同阻斷PD-1和LAG-3兩個免疫檢查點的抑制功能，從而激活T細(xì)胞，增強抗腫瘤免疫。

       該藥物在對PD-1抗體單藥治療耐藥的臨床前模型中顯示出了顯著的抗腫瘤活性。研究顯示：在給藥治療后，EMB-02給藥組有一半的腫瘤出現(xiàn)完全消退，而PD-1單抗在此模型中無明顯的抗腫瘤作用。

       時邁藥業(yè)——SMET12

       SMET12是一款可同時靶向CD3和EGFR的雙抗藥物，是時邁藥業(yè)依據(jù)其自主研發(fā)的HbiBody/proBibody雙抗平臺及超大容量全人源IgM抗體文庫開發(fā)的first in class產(chǎn)品。

       SMET12一端靶向腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的EGFR，另一端靶向免疫T細(xì)胞表面的CD3抗原，可將T細(xì)胞集中至腫瘤細(xì)胞處，并激活T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行免疫殺傷，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，有望實現(xiàn)雙抗藥物對實體瘤的有效治療。

       臨床前研究顯示，經(jīng)SMET12治療后，體內(nèi)抑瘤率達(dá)90%以上，且耐受性良好，細(xì)胞因子風(fēng)暴風(fēng)險低，預(yù)期臨床應(yīng)用安全可靠。

       事實上，腫瘤免疫治療作為臨床治療的熱門領(lǐng)域，TIM-3、LAG-3、IL-2、IL-15、TIGIT、TLR9、CD47、CD39、CD40等一系列新靶點持續(xù)刷新著傳統(tǒng)科學(xué)認(rèn)知。近年來，LAG-3靶點已經(jīng)成為學(xué)術(shù)界研究的熱點，眾多研究團(tuán)隊都在努力探究LAG-3的作用機制。除了基礎(chǔ)研究不斷深入，臨床轉(zhuǎn)化也是如火如荼。

       腫瘤免疫領(lǐng)域到2019年約有140億美元的市場，到2024年可能將增至340億美元，其中免疫檢查點抑制劑藥物將占據(jù)大部分市場份額。LAG-3作為最有希望的候選靶點，從2013年的只有一個與LAG3有關(guān)的臨床試驗，到2018年的30項臨床試驗，現(xiàn)在全球已有6700名患者在對LAG3產(chǎn)品進(jìn)行評估。 近幾個月來，LAG-3產(chǎn)品的開發(fā)格局變得愈加“擁擠”。

       不同靶點各有特色，我們相信LAG-3免疫檢查點抑制劑在不久的將來，也能如 PD-1/PD-L1 一樣綻放光彩，造福更多患者。

       參考來源：

       1.Immutep secures commitments for A$60 million through a two-tranche institutional placement to expand its clinical development and manufacturing program into late-stage settings. Retrieved June 21, 2021, from https://www.immutep.com/files/content/investor/press-release/2021/Immutep%20secures%20commitments%20for%20A$60%20million%20in%20a%20Placement_21Jun2021.pdf.

       2.Bristol Myers Squibb Announces RELATIVITY-047, a TrialEvaluating Anti-LAG-3 Antibody Relatlimab and Opdivo (nivolumab) in Patientswith Previously Untreated Metastatic or Unresectable Melanoma, Meets PrimaryEndpoint of Progression-Free Survival. Retrieved March 25, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210325005311/en；

       3.Retrieved March 25, 2021, from http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html；

       4.PD-L1/LAG-3 bispecific antibody enhances tumor-specific immunity.

       5.各公司官網(wǎng)平臺。