近期，百濟(jì)神州宣布其開發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼的一項全球性Ⅲ期SEQUOIA試驗的期中分析取得了積極的主要結(jié)果，研究達(dá)到主要終點。臨床結(jié)果顯示，澤布替尼顯著延長了初治的慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者的無進(jìn)展生存期，并展示了良好的安全性與耐受性，這也是澤布替尼第二項在CLL中取得積極結(jié)果的全球性Ⅲ期試驗。

       相信每一個醫(yī)藥人對澤布替尼都不會陌生，兩年前澤布替尼獲得了美國FDA的批準(zhǔn)，成為中國本土企業(yè)自主研發(fā)的首 款在美國獲批上市的抗腫瘤創(chuàng)新藥，百濟(jì)神州也打響了本土創(chuàng)新藥企業(yè)在全球商業(yè)化的第一槍。而正是有了百濟(jì)這樣的珠玉在前，近兩年以來涌現(xiàn)出了越來越多的本土創(chuàng)新企業(yè)選擇揚帆出海美利堅，并尋求新藥全球商業(yè)化的道路。令人欣喜的是，在今明兩年就可能會有下一個本土創(chuàng)新藥正式獲得FDA批準(zhǔn)。

       作為首 個在美國獲批上市的創(chuàng)新藥物，澤布替尼也吸引了無數(shù)業(yè)內(nèi)的聚光燈，無論是大洋彼岸的跨國藥企，還是在國內(nèi)的眾多Biotech后繼者們，都在關(guān)注著澤布替尼在BTK抑制劑全球市場的商業(yè)化表現(xiàn)。近兩年的時間已經(jīng)過去，在商業(yè)化道路上，先行者給業(yè)內(nèi)帶來的啟示以及背后的深刻邏輯值得每一個醫(yī)藥人思考。

       BTK抑制劑全球市場概覽

       BTK（Bruton’s tyrosine kinase，布魯頓酪氨酸激酶）是酪氨酸激酶Tec家族的成員，除T細(xì)胞和終末分化的漿細(xì)胞外，在所有造血細(xì)胞中均有表達(dá)。BTK參與調(diào)節(jié)B細(xì)胞的存活、增殖、分化與凋亡等多種生物學(xué)過程，其在B細(xì)胞受體（BCR）的信號傳導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用，因此BTK被認(rèn)為是治療B細(xì)胞惡性腫瘤的理想靶點，BTK抑制劑是一類可與BTK共價結(jié)合的小分子化合物，通過與BTK結(jié)合抑制其活性。

       BTK抑制劑轉(zhuǎn)化成商業(yè)化藥物并沒有花費很長時間，正是瞄準(zhǔn)了這一大有可為的靶點，艾伯維和強生率先發(fā)力，雙方共同開發(fā)的BTK抑制劑Ibrutinib（伊布替尼）在2013年獲批上市，成為了全球首 款上市的BTK抑制劑。截至目前，伊布替尼已經(jīng)有包括套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞白血?。–LL/SLL）和華氏巨球蛋白血癥（WM）眾多適應(yīng)癥獲批。但是作為首代BTK抑制劑，伊布替尼對BTK的選擇性較差，存在脫靶效應(yīng)，并導(dǎo)致許多不良反應(yīng)。

       為了改善脫靶效應(yīng)以及BTK選擇性較差的問題，各大藥企也著力開發(fā)出了具有不同結(jié)合特征和改善選擇性的新一代BTK抑制劑。截至目前全球已經(jīng)獲批了5款BTK抑制劑，除了伊布替尼之外，還有第二代的阿卡替尼、澤布替尼以及在第三代的日本獲批的Tirabrutinib以及在去年末在國內(nèi)獲批的奧布替尼。

       從上表的銷售額不難看出，伊布替尼在BTK抑制劑市場的表現(xiàn)還是一騎絕塵，伊布替尼自獲批以來，銷售額也是逐年有一個質(zhì)的飛躍。據(jù)統(tǒng)計，2014年伊布替尼銷售額為6.92億美元，到2020年其銷售額已經(jīng)增長到了94.42億美元并躋身全球十大暢銷藥物的第四名，排名小分子藥物類第二名，屬于史詩級別的重磅炸 彈產(chǎn)品。2021年上半年，強生從伊布替尼的全球銷售額中獲得了22.4億美元收益，而艾伯維則獲得了26.5億美元。

       與伊布替尼極為亮眼的銷售數(shù)據(jù)相比，阿卡替尼的銷售額就目前來看還是有些差距。2017年阿卡替尼銷售額為0.03億美元，2020年達(dá)到了5.2億美元。但根據(jù)最近發(fā)表的文章中預(yù)測，2021年伊布替尼的市場可能回落至70億美元左右，與此同時，由于同比增長150%，阿斯利康的阿卡替尼正在迅速追趕，其2021年上半年銷售數(shù)據(jù)為4.9億美元。

       面對著目前被跨國公司牢牢占據(jù)的市場份額，百濟(jì)神州和諾誠健華在全球商業(yè)化的道路上也選擇了截然不同的道路。

       百濟(jì)神州——不服就干，正面交鋒

       除了上文提到的SEQUOIA臨床試驗，百濟(jì)神州還在今年歐洲血液學(xué)會上發(fā)布了澤布替尼另一項ALPINE頭對頭臨床試驗結(jié)果。臨床結(jié)果顯示，和伊布替尼相比，澤布替尼用于治療患有復(fù)發(fā)或難治性（R/R）慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的成年患者時，在研究主要終點，即研究者評估的總緩解率（ORR），和關(guān)鍵次要終點房顫或房撲事件率方面均顯示出了優(yōu)效性。

       而這也是目前唯一一項在一款選擇性更強的BTK藥物中顯示出比伊布替尼療效更佳的研究。在臨床數(shù)據(jù)優(yōu)于伊布替尼的情況下，澤布替尼迎來了快速發(fā)展的良機(jī)，有分析人士指出，憑借這些臨床數(shù)據(jù)，百濟(jì)神州可以同時尋求FDA批準(zhǔn)澤布替尼用于一線和二線慢性淋巴細(xì)胞白血病，從而避開其他的BTK抑制劑藥物的適應(yīng)癥，將澤布替尼定位成治療慢性淋巴細(xì)胞白血病領(lǐng)域的關(guān)鍵BTK抑制劑，從而使百濟(jì)神州具有差異化商業(yè)優(yōu)勢的全新機(jī)會。

       而這個機(jī)會，也是百濟(jì)在全球范圍內(nèi)精心布局了許久之后取得的一個歷史性突破，從clinicaltrials.gov網(wǎng)站也不難看出，澤布替尼在全球范圍了進(jìn)行了多項臨床試驗，僅僅在美國登記的臨床試驗就達(dá)到了29項之多。從該公司官網(wǎng)也了解到，目前澤布替尼共有30多項對多項適應(yīng)癥的相關(guān)上市申請完成遞交工作，覆蓋美國、歐盟以及其他20多個國家或地區(qū)。

       但是百濟(jì)在前進(jìn)的道路上，面對已經(jīng)在全球市場縱橫多年的跨國公司，想要完成新藥上市后的全球商業(yè)化道路似乎顯得不是那么輕松。與百濟(jì)相比，艾伯維、強生、阿斯利康們顯然具有更好的資源配置以及商業(yè)執(zhí)行能力，目前的銷售額也印證了這一點，在剛剛過去的第二季度，澤布替尼的銷售額為4240萬美元，盡管取得了較高的銷售增長率，但主要銷售額還是由國內(nèi)貢獻(xiàn)。

       盡管目前阿卡替尼的快速增長也表明，伊布替尼在慢性淋巴細(xì)胞白血病方面的先發(fā)優(yōu)勢并非不可逾越，但由于和眾多跨國企業(yè)相比的先天局限性也使得手握臨床優(yōu)勢的百濟(jì)在短時間內(nèi)很難掀起風(fēng)浪。可能也正因為如此，百濟(jì)也在今年將公司旗下的PD-1產(chǎn)品在美國等多個國家的商業(yè)化開發(fā)權(quán)益以22億美元的高價license out給了諾華。

       如何將臨床優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為市場份額，這個問題不僅會在未來很長的時間內(nèi)對百濟(jì)造成困擾，也對想要走向全球的本土創(chuàng)新企業(yè)帶來了深深的思考，如何破局也將成為這些企業(yè)的必經(jīng)之路。

       諾誠健華——穩(wěn)重取勝，license out

       相比于百濟(jì)，諾誠健華選擇了一條更為穩(wěn)妥的道路，在今年7月，渤健/諾誠健華就BTK抑制劑奧布替尼達(dá)成許可及合作協(xié)議，渤健獲得了奧布替尼在多發(fā)性硬化癥（MS）領(lǐng)域的全球獨家商業(yè)化權(quán)利，該交易額最高可達(dá)9.4億美元，創(chuàng)造了國內(nèi)小分子新藥的License-out新紀(jì)錄。

       和澤布替尼不同的是，奧布替尼并沒有做頭對頭的臨床試驗，鑒于目前阿卡替尼、澤布替尼與伊布替尼開展了頭對頭研究也尚未搶走伊布替尼更多的市場份額，諾誠健華所考慮的，就是如何將奧布替尼Me-better的特點發(fā)揮到極 致。

       奧布替尼的臨床數(shù)據(jù)恰好十分給力，在治療慢性淋巴細(xì)胞白血病方面，奧布替尼的療效更是完勝一眾BTK抑制劑，總緩解率（ORR）遠(yuǎn)高于其他BTK抑制劑，完全緩解率（CR）也是一騎絕塵，意味著相當(dāng)數(shù)量的患者可以達(dá)到臨床治愈。此外，奧布替尼具有可透過血腦屏障、在中樞神經(jīng)系統(tǒng)實現(xiàn)高靶點占有率的特質(zhì)以及治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在臨床收益，就目前的數(shù)據(jù)來看優(yōu)于默克的Evobrutinib和賽諾菲的SAR442168，這也是即使奧布替尼處于MS領(lǐng)域早期研究階段，但渤健依舊愿意重金引進(jìn)的關(guān)鍵原因。

       就在上周，諾誠健華宣布其正式啟動了奧布替尼治療MS的Ⅱ期全球臨床試驗，憑借渤健在MS領(lǐng)域的成熟臨床開發(fā)能力和全球化商業(yè)網(wǎng)絡(luò)資源優(yōu)勢，奧布替尼在MS適應(yīng)癥上的商業(yè)化前景將會被更為看好。諾誠健華將奧布替尼的MS適應(yīng)癥全球權(quán)益license-out也被視為一步明智之舉，既兌現(xiàn)了商業(yè)價值，又優(yōu)化了其在其他產(chǎn)品管線的資源配置，突出了一個字穩(wěn)。此外，此舉也能幫助提升諾誠健華在全球范圍內(nèi)的知曉度，這對其全球商業(yè)化進(jìn)程也大有益處。

       綜上，不論是更具冒險**選擇獨自應(yīng)戰(zhàn)的百濟(jì)神州，還是穩(wěn)中求勝選擇與巨頭合作的諾誠健華，它們都為本土創(chuàng)新企業(yè)的全球商業(yè)化道路提供了出色的案例，這是值得欽佩以及深刻思考的。盡管長路漫漫，希冀殊途同歸。

       參考資料：

       1.Comparative Analysis of BTK Inhibitors and Mechanisms Underlying Adverse Effects，doi: 10.3389/fcell.2021.630942；

       2.BeiGene tees up 3-way leukemia competition against J&J-AbbVie, AstraZeneca with Brukinsa win，from https://www.fiercepharma.com/；

       3.醫(yī)藥魔方：渤健/諾誠健華9.4億美元交易的背后邏輯；

       4.百濟(jì)神州和諾誠健華官網(wǎng)公開資料。