8月23日，默克宣布，基于獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會 (IDMC) 審查意見，因不太可能達(dá)到總生存期（OS）的主要終點(diǎn)，關(guān)于二代PD-1-- M782 4的II 期 INTR@PID BTC 055 研究被終止，該項(xiàng)研究旨在評估TGF-β/PD-L1雙功能融合蛋白bintrafusp alfa（M782 4）聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌(BTC)的療效和安全性。該項(xiàng)研究沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號。
M7824由默克自主開發(fā)，是一種TGF-β/PD-L1雙功能融合蛋白，由兩個(gè)部分構(gòu)成，同時(shí)阻斷了PD-1和TGF-β通路。其抗TGF-β區(qū)能夠封閉TGF-β通路，減輕其對免疫細(xì)胞的抑制，同時(shí)也降低癌癥轉(zhuǎn)移的機(jī)會。鑒于這種獨(dú)特的作用機(jī)制，M7824被稱為第2代PD-1或者升級版PD-1。
二線治療膽管癌療效不達(dá)預(yù)期
M7824二線治療膽管癌的數(shù)據(jù)在去年10月的ESMO大會上進(jìn)行了匯報(bào)。該試驗(yàn)納入30例接受鉑類一線治療后病情依然進(jìn)展的亞洲 BTC患者。
在這項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，研究人員開始評估M7824單藥治療對一線化療失敗或不耐受的晚期或轉(zhuǎn)移性BTC患者的療效。在試驗(yàn)中，所有患者每2周靜脈注射1200mg的M7824，直到疾病進(jìn)展。本次研究主要終點(diǎn)為客觀反應(yīng)率（ORR），次要終點(diǎn)為持續(xù)反應(yīng)時(shí)間（DOR）、治療相關(guān)不良反應(yīng)以及無進(jìn)展生存期（PFS）。
研究結(jié)果顯示，在超過9個(gè)月的隨訪后，獨(dú)立審查委員會(IRC)根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)判定客觀緩解率為10.1% (95% CI, 5.9%-15.8%)。盡管有明顯的獲益，但該試驗(yàn)沒有達(dá)到預(yù)先設(shè)定的閾值。雖然如此，但考慮到PD-L1單藥免疫治療BTC的ORR為5.8%左右，M7824作為二線治療的單藥臨床活性仍然讓人鼓舞。
一線治療膽管癌再折戟
該研究包括開放標(biāo)簽、安全入組部分和隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照階段的II/III部分。在該研究的II/III期，研究人員開始評估，與吉西他濱/順鉑相比，M7824+標(biāo)準(zhǔn)治療是否能改善局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌患者的OS。
符合入選條件的患者需要有組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌，首次治療前有可用的腫瘤組織，根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)至少有1個(gè)可測量的病變，ECOG評分為0或1，預(yù)期壽命至少為12周。此外，患者需要有可接受的血液學(xué)、肝 臟、腎 臟和凝血功能。
在該試驗(yàn)中，患者每3周接受244mg的M7824靜脈注射(IV)。在21天的治療周期中，第1天和第8天靜脈注射吉西他濱100mg /m2，同時(shí)靜脈注射順鉑25mg /m2。聯(lián)合治療持續(xù)8個(gè)周期。研究的主要終點(diǎn)為OS。
雖然研究還未結(jié)束，但獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會認(rèn)為該試驗(yàn)不太可能達(dá)到改善該人群總生存期的主要終點(diǎn)。默克表示將停止該臨床試驗(yàn)。
2021年M7824遭遇了一系列滑鐵盧，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)失敗給M7824蒙上了陰影。2021年1月15日，M7824治療接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）后疾病進(jìn)展微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）實(shí)體瘤患者的Ⅱ期研究未顯示出抗腫瘤活性而以失敗告終。五天后，M7824再次折戟于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期研究，Ⅲ期臨床中期分析顯示M7824無法擊敗K藥，未能達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）的預(yù)設(shè)終點(diǎn)。此次是M7824今年失敗的第4項(xiàng)II/III期臨床研究。
隨著M7824臨床遭遇四連擊，對于同樣在開發(fā)靶向PD-(L)1/TGF-β產(chǎn)品的企業(yè)來說值得關(guān)注和深入研究。
參考來源：
1.Phase 2 Trial of Bintrafusp Alfa in Frontline Biliary Tract Cancer Discontinued https://www.onclive.com/view/phase-2-trial-of-bintrafusp-alfa-in-frontline-biliary-tract-cancer-discontinued;
2.Bintrafusp Alfa Monotherapy Showcases Efficacy, Durability in Second-Line Biliary Tract Cancer https://www.onclive.com/view/bintrafusp-alfa-monotherapy-showcases-efficacy-durability-in-second-line-biliary-tract-cancer.
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