2021年9月23日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首 款用于特應(yīng)性皮炎（AD）治療的JAK外用乳膏劑。自Dupilumab引領(lǐng)IL-4/13抑制劑在AD的開拓后，JAK抑制劑已全面加入輕中度和中重度AD治療市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)，充分證明Th2通路在AD中是重要的致病因素，在此之外，仍有很多靶點(diǎn)在進(jìn)行探索。

       AD中的免疫發(fā)病機(jī)制

       AD的免疫相關(guān)發(fā)病機(jī)制主要有三個(gè)階段。當(dāng)表皮屏障因?yàn)楦稍锏仍虮黄茐暮?，第一個(gè)階段由皮膚先天免疫被激活而開始；而后迅速激活第二個(gè)階段，適應(yīng)性免疫應(yīng)答，這一階段的核心為Th2活化并伴隨著IgE因?qū)^敏源敏感性增加而釋放增加，而后Th1, Th17和Th22等也相繼應(yīng)答增加而釋放相應(yīng)細(xì)胞因子，疾病變得更復(fù)雜；在免疫應(yīng)答持續(xù)擴(kuò)大后進(jìn)入了第三個(gè)AD合并特應(yīng)性疾病和非特應(yīng)性疾病的階段慢性發(fā)展時(shí)期，合并的特應(yīng)性疾病包括食物過敏、哮喘和鼻炎，合并非特應(yīng)性疾病包括炎癥可能引起的動(dòng)脈粥樣硬化癥的心血管疾病等。

       01 Dupilumab開拓適應(yīng)性免疫應(yīng)答

       其中很多新藥開發(fā)集中于第二個(gè)適應(yīng)性免疫應(yīng)答階段。而今已經(jīng)斬獲包括6歲及以上青少年和成年AD人群的Dupilumab（抗IL-4和IL-13抗體）也是最好證明IL?4 和 IL?13 是介導(dǎo) AD 發(fā)病的重要細(xì)胞因子，目前正在開發(fā)6個(gè)月至6歲兒童AD人群。這一成功也開啟了探索“若僅靶向IL-4或IL-13是否能更好地提高AD療效”的問題。

       雖然從作用機(jī)制上看，IL-4因可驅(qū)動(dòng)Th2細(xì)胞分化而被認(rèn)為處于更核心的位置，但是IL-13在AD皮損皮膚中濃度更高，當(dāng)AD皮損皮膚中IL-13的過度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致皮膚屏障的破壞、皮膚感染的風(fēng)險(xiǎn)增加、炎癥進(jìn)一步加劇、瘙癢，以及在慢性階段，重塑和皮膚增厚。

       IL-13在AD受損皮膚中過表達(dá)的作用

       康乃德的CBP-201是一種IL-4Rα拮抗劑，在31名患者的Ib期研究結(jié)果顯示，治療4周后，在接受CBP-201的患者中，高達(dá)50%的患者觀察到IGA 0/1，而安慰劑組為13%。EASI從基線的平均降低為74%，而安慰劑組為33%。雖然作用方式理論上與dupilumab相似，但似乎起效更快。

       CBP-201 IB試驗(yàn)結(jié)果顯示EASI較基線變化明顯

       目前首 款特異性靶向IL-13的抗體Tralokinumab已于7月獲得歐盟批準(zhǔn)上市，是一種針對(duì)IL-13的全人源化抗體，阻斷IL-13與IL-13Rα1和IL-13Rα2的結(jié)合，在III期關(guān)鍵單藥治療研究（ECZTRA 1和ECZTRA 2）中，在第16周時(shí)，tralokinumab （300mg皮下注射每2周1次）顯示出優(yōu)于安慰劑的效果，達(dá)到IGA0/1的比例為16%vs. 7%(ECZTRA1)和22% vs. 11% (ECZTRA2)，達(dá)到EASI-75的比例為25% vs.13%(ECZTRA1)和33%vs.11%(ECZTRA2)。眼部不良事件（包括結(jié)膜炎、角結(jié)膜炎和角膜炎）是既往在dupilumab研究中特別關(guān)注的，在其關(guān)鍵研究中發(fā)生率為11%，在tralokinumab進(jìn)行ECZTRA1和ECZTRA2研究中，16周眼部不良事件發(fā)生率為7.6%，而安慰劑組為3%，這些眼部不良事件可能主要與IL-13阻斷活性有關(guān)，但也需要更長(zhǎng)期的安全性數(shù)據(jù)來說明。

       另一個(gè)靶向IL-13的抗體Lebrikizumab的兩個(gè)關(guān)鍵III期試驗(yàn)ADvocate1和ADvocate2也報(bào)告達(dá)到16周EASI-75的主要終點(diǎn)，Lebrikizumab的區(qū)別在于阻止IL-13Rα1/IL-4Rα異二聚體復(fù)合物的形成和信號(hào)傳導(dǎo)，但不影響IL-13結(jié)合IL-13Rα2 受體，這一特性是否影響安全和療效數(shù)據(jù)需要等待具體數(shù)據(jù)公布。

       這些靶向IL-4或IL-13的抗體涌入AD研發(fā)后，是否療效或應(yīng)答時(shí)間上優(yōu)于dupilumab，且在dupilumab部分應(yīng)答和無應(yīng)答患者中有所作用，還需要時(shí)間來驗(yàn)證。

       02 JAK抑制劑的廣泛應(yīng)用

       JAK抑制劑在AD的應(yīng)用也是針對(duì)適應(yīng)性免疫應(yīng)答階段相關(guān)細(xì)胞因子，目前JAK抑制劑口服和乳膏劑都能分別在中重度和輕中度AD人群中顯出療效。在口服JAK抑制劑中，從目前已經(jīng)獲得的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果可以看出，JAK1特異性抑制劑abrocitinib和upadacitinib已經(jīng)完成了與dupilumab頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)，就目前療效而言，是dupilumab的強(qiáng)有力競(jìng)爭(zhēng)者，也許可成為更優(yōu)的選擇，并且在JAK抑制劑中，這兩個(gè)JAK1特異性抑制劑相對(duì)于JAK1/2抑制劑baricitinib也展現(xiàn)了更好的療效，有討論認(rèn)為中重度AD由于皮損面積廣泛，炎癥影響范圍比RA主要累及關(guān)節(jié)而言更廣，所以baricitinib用于AD的療效可能受限于劑量不夠高，但劑量的增高也會(huì)帶來安全性的問題。

       蘆可替尼乳膏劑治療輕中度AD在9月21日獲得FDA批準(zhǔn)上市，關(guān)鍵性III期試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療8周后0.75%BID和1.5%BID IGA-TS均能達(dá)到39%-53.5%，而安慰劑組僅為約7.6%-15.1%。這樣的療效結(jié)果顯著優(yōu)于另一個(gè)用于輕中度AD的PDE4抑制劑crisaborole，PDE4抑制劑在AD中的開發(fā)目前僅有乳膏劑，系統(tǒng)性PDE4抑制劑阿普司特已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療中度至重度銀屑病，而其在AD中的發(fā)展卻沒有進(jìn)展。

       JAK抑制劑、Dupilumab和Tralokinumab關(guān)鍵性試驗(yàn)結(jié)果橫向比較

       同時(shí)，JAK抑制劑也受到**的困擾，今年9月FDA要求修訂部分治療慢性炎癥的JAK抑制劑：托法替布、巴瑞替尼和upadacitinib的黑框警告，以提示這些藥物會(huì)提高癌癥、血栓、嚴(yán)重心臟事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。巴瑞替尼和upadacitinib尚未在類似的大型安全性臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究，因此尚未充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。由于它們與托法替布具有相同的作用機(jī)制，因此 FDA 認(rèn)為這些藥物可能具有相似的風(fēng)險(xiǎn)。

       而市面上另外兩種JAK抑制劑蘆可替尼片劑和fedratinib獲批用于骨髓纖維化，不適用于治療關(guān)節(jié)炎和其他炎癥，因此不在此次要求增加風(fēng)險(xiǎn)警示之列。蘆可替尼乳膏劑因是FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)JAK外用制劑，目前FDA寫明的使用方式為“短期，非連續(xù)使用”，是否作出了用藥時(shí)間的限制，會(huì)不被加上黑框警告？其實(shí)在外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑中也有類似描述，但PDE4抑制劑crisaborole中并沒有。

       目前臨床用于開發(fā)AD的主要JAK抑制劑

       03 Th2中及以外的探索

       在Th2通路中的免疫球蛋白E（IgE）升高是AD診斷的關(guān)鍵因素之一，在絕大多數(shù)AD患者中可以看到總IgE水平或至少一種過敏源特異性IgE顯示陽性，奧馬珠單抗是一種人源化單克隆抗體，能選擇性地與IgE結(jié)合，抑制IgE與效應(yīng)細(xì)胞表面高親和力受體結(jié)合，阻止效應(yīng)細(xì)胞活化脫顆粒、釋放炎癥因子及募集炎癥細(xì)胞。在名為ADAPT的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將奧馬珠單抗用于血清總IgE高的AD兒童中，24周時(shí)SCORAD較基線下降了33%，最終得療效還需要在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中再驗(yàn)證。

       皮膚先天免疫反應(yīng)階段的上皮細(xì)胞源性胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素 (TSLP) 和IL-33會(huì)協(xié)同直接或非直接刺激固有2型淋巴細(xì)胞(ILC2)，進(jìn)而激活Th2型細(xì)胞，鑒于它們?cè)趩?dòng)皮膚先天免疫階段反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，所以也在AD中進(jìn)行了探索，但目前針對(duì)這兩個(gè)靶點(diǎn)在AD的探索效果并不佳。

       2021年5月10日，安進(jìn)宣布向FDA遞交了首 個(gè)TSLP抗體Tezepelumab的上市申請(qǐng)，用于治療重度哮喘。在名為Navigator的試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，無論患者基線的嗜酸性粒細(xì)胞水平如何，Tezepelumab都能顯著降低哮喘年發(fā)作率（AAER）。哮喘、特應(yīng)性皮炎等同屬特應(yīng)性疾病，不少患者也都是合并產(chǎn)生，大約50%的嚴(yán)重哮喘病例存在嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，所以與之相關(guān)的針對(duì)IL-4/IL-13的dupilumab和針對(duì)IL-5的mepolizumab都在有嗜酸性粒細(xì)胞升高的哮喘適應(yīng)癥中獲批，但非嗜酸性粒細(xì)胞增多的哮喘一直無藥可用。而其開發(fā)并不是一帆風(fēng)順，曾經(jīng)在特應(yīng)性皮炎的適應(yīng)癥的II期試驗(yàn)失敗了，64.7% 的患者達(dá)到 EASI50 終點(diǎn)，而安慰劑組為 48.2%。

       Etokimab (ANB020) 是一種人源化抗人 IL-33 單克隆抗體 。在一項(xiàng)300名病人的2b期隨機(jī)中重度特應(yīng)性皮炎雙盲安慰劑對(duì)照的ATLAS臨床研究中，etokimab各個(gè)給藥組均未能達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，這表明在第16周，相對(duì)于安慰劑組，濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有更大的改善。在早期的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)能抑制中性粒細(xì)胞遷移，而在AD疾病后期中性粒細(xì)胞在炎癥浸潤(rùn)中很少見，再生元的REGN3500在哮喘成功，在AD也失敗了，這為IL-33抑制在特應(yīng)性皮炎中的未來帶來更多不確定因素。

       Treg靶點(diǎn)的在自免領(lǐng)域的開發(fā)目前也備受關(guān)注，在AD等疾病中Treg細(xì)胞不能正確發(fā)揮其抑制活性，從而導(dǎo)致免疫極化，用于AD治療的策略在于增強(qiáng)免疫系統(tǒng)Treg細(xì)胞肢體的策略將恢復(fù)耐受性并抑制慢性炎癥。默克斥資18.5億美元從Pandion Therapeutics買入IL-2融合蛋白藥物PT101，聚乙二醇化重組人 IL-2（LY3471851）是IL-2與高聚物偶聯(lián)的藥物，傳統(tǒng)的IL-2抗體藥物半衰期只有1-2個(gè)小時(shí)，而NKTR358每月只需注射1-2次，所以半衰期顯著延長(zhǎng)，目前正處于Ib期試驗(yàn)階段。