一、行業(yè)感悟三兩語

       近期，在制藥行業(yè)流傳一個(gè)說法：不是所有的創(chuàng)新藥都有未來?？吹竭@個(gè)說法，我想起了那句歌詞-野百合也有春天。說實(shí)話，創(chuàng)新藥領(lǐng)域的高失敗率，已經(jīng)讓所有從業(yè)者和投資者很早就做好了失敗的心理準(zhǔn)備。

       是不是因?yàn)檫@樣的高失敗率，這個(gè)行業(yè)就會(huì)被人視為畏途呢？我們欣喜的看到，在經(jīng)過過去十多年的奮斗和磨礪，中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)的參與團(tuán)隊(duì)，不管是開發(fā)者，還是投資者，抑或是監(jiān)管者都對(duì)這種局面做好了準(zhǔn)備，并推動(dòng)很多項(xiàng)目獲得成功，或者正走在成功的道路上。

       二、中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的整體情況淺析

       2021年10月8日，億帆醫(yī)藥控股子公司億一生物（Evive Biotech）宣布?xì)W洲藥品管理局（EMA）已經(jīng)正式受理億一生物Ryzneuta™用于治療化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）的上市許可申請(qǐng)（MAA），并已啟動(dòng)集中審評(píng)程序。這也是億一生物繼2021年年初向FDA提交Ryzneuta™（也稱F-627）生物制品許可申請(qǐng)(BLA)之后的又一利好消息。

       長(zhǎng)期以來，我國(guó)藥品研發(fā)現(xiàn)狀堪憂，主要表現(xiàn)在企業(yè)研發(fā)經(jīng)費(fèi)投入不足；而在某些領(lǐng)域又存在研發(fā)資源浪費(fèi)，效率低下；藥品研發(fā)項(xiàng)目同質(zhì)化嚴(yán)重，同靶點(diǎn)開發(fā)競(jìng)爭(zhēng)激烈，可謂內(nèi)卷勁頭十足；藥企創(chuàng)新不足，創(chuàng)新水平不夠。近年來，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)不斷成熟和完善，隨著新藥審評(píng)制度、仿制藥一致性評(píng)價(jià)、帶量采購、輔助用藥監(jiān)控以及醫(yī)保目錄升級(jí)等政策的調(diào)整和影響，新藥審批逐步加快，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥發(fā)展勢(shì)頭顯著提升，一些生物藥公司創(chuàng)新成果不斷顯現(xiàn)，創(chuàng)新藥活力不斷被釋放，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥正在一步步創(chuàng)造歷史，走向世界。另外一方面，國(guó)內(nèi)外藥企及研發(fā)機(jī)構(gòu)的合作也越發(fā)頻繁，越來越多的藥企選擇中美雙報(bào)、中歐上報(bào)；這樣的現(xiàn)實(shí)局面不僅可以讓某些項(xiàng)目提前布局國(guó)內(nèi)國(guó)際市場(chǎng)，也可以充分借助國(guó)外智力支持，并借鑒國(guó)外審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，反過來促進(jìn)國(guó)內(nèi)審評(píng)流程的優(yōu)化。

       三.國(guó)內(nèi)政策支持及成果

       2015年國(guó)務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》；2016年2月，國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見》；2017年，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，以上藥品審評(píng)審批制度的改革以及逐步建立健全的藥品優(yōu)先審評(píng)審批制度，從政策層面上推動(dòng)了藥品創(chuàng)新的發(fā)展。

       2016年，國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》，對(duì)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新、提升藥品質(zhì)量具有重要意義。

       2018年國(guó)家醫(yī)療保障局將17種抗癌藥納入國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄乙類范圍，為創(chuàng)新藥通過談判的方式進(jìn)入醫(yī)保目錄開辟了路徑。

       2019年，新修訂的藥品管理法正式實(shí)施，其中也明確規(guī)定國(guó)家鼓勵(lì)研究和創(chuàng)制新藥。

       2020年，隨著新冠疫情的爆發(fā)，一些藥品研發(fā)和審評(píng)工作受到了影響。但是，這樣的疫情壓力反而對(duì)于新冠預(yù)防和治療藥品的開發(fā)，提供了歷史上難得的契機(jī)。很多公司借勢(shì)而為，積極拓展新冠適應(yīng)癥領(lǐng)域，打開一片新的局面。

       2020-2021年至今，中國(guó)NMPA為了配合2019年修訂藥品管理法的落地和實(shí)施，也持續(xù)更新和修訂了很多指導(dǎo)原則。

       2021年10月份，中國(guó)藥品申報(bào)采用eCTD格式的要求，也正式落地。

       2021年國(guó)慶后，對(duì)于藥品研發(fā)中預(yù)BE備案的呼聲以及得到NMPA的積極響應(yīng)，也會(huì)在這個(gè)領(lǐng)域促進(jìn)政策的出臺(tái)和更新。

       近年來,國(guó)內(nèi)自主創(chuàng)新的新藥申報(bào)和批準(zhǔn)數(shù)量持續(xù)增加,據(jù)不完全數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)， 2020年NMPA批準(zhǔn)了10款國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥， 2021年至今NMPA批準(zhǔn)了11款國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥(截止至2021年9月)(詳見表1)

       表1 近兩年NMPA批準(zhǔn)的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥

       解析：從上面統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)可以看出，目前創(chuàng)新藥企業(yè)和成功項(xiàng)目較多布局在長(zhǎng)三角地區(qū)和傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)地區(qū)，例如山東省。而藥物治療領(lǐng)域集中在心血管疾病的治療領(lǐng)域。

       四、國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥創(chuàng)新出海，走向世界

       隨著中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)的持續(xù)走強(qiáng)，很多頭部企業(yè)開始積極開拓國(guó)際市場(chǎng)，并取得喜人的成績(jī)。下面簡(jiǎn)單匯總了過去一段時(shí)間的創(chuàng)新藥在國(guó)際市場(chǎng)的開拓情況：

       2019年11月15日，中國(guó)新藥研發(fā)的里程碑事件：百濟(jì)神州自主研發(fā)的抗癌新藥“澤布替尼” 在美國(guó)FDA獲批上市，澤布替尼成為第一個(gè)在美獲批上市的中國(guó)本土自主研發(fā)藥物。2021年9月美國(guó)FDA又批準(zhǔn)百悅澤(澤布替尼) 的第二項(xiàng)適應(yīng)癥用于治療華氏巨球蛋白血癥患者。

       2019年12月20日，石藥集團(tuán)宣布FDA已批準(zhǔn)Conjupri（馬來酸左旋氨氯地平）片治療高血壓的上市申請(qǐng)（NDA）。

       2020年7月復(fù)宏漢霖自主開發(fā)的曲妥珠單抗（HLX02，歐盟商品名：Zercepac）在歐盟獲批上市。

       2019年5月綠葉制藥向美國(guó)FDA遞交了注射用利培酮微球II的上市申請(qǐng)。

       2020年11月，百奧泰生物制藥宣布已向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）遞交了BAT1706（貝伐珠單抗）注射液的生物制品上市申請(qǐng)（BLA）。此前該公司已向EMA遞交了BAT1706的上市許可申請(qǐng)。

       2020年12月和黃醫(yī)藥向美國(guó)FDA滾動(dòng)提交索凡替尼用于治療胰 腺和非胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）的新藥上市申請(qǐng)（NDA）。

       2020年12月，楊森/傳奇生物宣布開始向FDA滾動(dòng)提交cilta-cel的生物制劑許可申請(qǐng)（BLA），用于治療成人復(fù)發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤。

       2021年3月，億帆醫(yī)藥控股子公司億一生物向FDA提交Ryzneuta的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)，用于治療化療致中性粒細(xì)胞減少癥。

       2021年3月，君實(shí)生物宣布開始向美國(guó)FDA滾動(dòng)提交特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的BLA。

       2021年4月，萬春醫(yī)藥宣布其開發(fā)的普那布林已向CDE和FDA遞交用于CIN的新藥上市申請(qǐng)。

       2021年5月18日，信達(dá)生物宣布，公司和禮來共同合作研發(fā)的的信迪利單抗，已經(jīng)獲得美國(guó)FDA正式受理.

       2021年9月，百濟(jì)神州宣布其自主研發(fā)的PD-1單抗百澤安（通用名：替雷利珠單抗注射液）的新藥上市申請(qǐng)（BLA）獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式受理。

       2021年10月8日，億帆醫(yī)藥控股子公司億一生物（Evive Biotech）宣布?xì)W洲藥品管理局（EMA）已經(jīng)正式受理億一生物Ryzneuta?用于治療化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）的上市許可申請(qǐng)（MAA），并已啟動(dòng)集中審評(píng)程序。

       五、總結(jié)

       從上面數(shù)據(jù)和信息可以看出，雖然創(chuàng)新藥領(lǐng)域的高失敗特征依然存在。然而，隨著國(guó)際藥品研發(fā)領(lǐng)域布局的整體遷移，中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)抓住機(jī)會(huì)，在吸引資金、招募領(lǐng)軍人才、建設(shè)和完善團(tuán)隊(duì)、合理布局產(chǎn)品線等工作上不斷發(fā)展，不斷崛起。而目前中國(guó)頭部創(chuàng)新藥企業(yè)的優(yōu)勢(shì)項(xiàng)目，在立項(xiàng)之初，就同時(shí)布局國(guó)內(nèi)和國(guó)際市場(chǎng)，大部分項(xiàng)目級(jí)按照ICH指南來實(shí)施研發(fā)，并積極和國(guó)際監(jiān)管要求相接軌。

       同時(shí)，我們也必須記得文章開頭的那句提醒-不是所有的創(chuàng)新藥都有未來！要想避免這樣的教訓(xùn)多次出現(xiàn)，創(chuàng)新藥企業(yè)在專利布局、股權(quán)布局、內(nèi)部管理架構(gòu)完善、研發(fā)團(tuán)隊(duì)穩(wěn)定性加強(qiáng)、國(guó)際法規(guī)強(qiáng)化學(xué)習(xí)方面，還有很多工作要做。

       參考資料：

       1-新時(shí)期我國(guó)新藥創(chuàng)制鼓勵(lì)政策分析

       2-NMPA官網(wǎng)

       3-FDA官網(wǎng)信息

       4-EMA官網(wǎng)信息

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。