哮喘是一種常見的氣道慢性炎癥性呼吸系統(tǒng)疾病。由于空氣質(zhì)量下降和肥胖等因素，患者數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)，哮喘已成為亟待解決的全球公共衛(wèi)生隱患之一。哮喘異質(zhì)性高，臨床表現(xiàn)多樣，主要有喘息、氣促、胸悶、可逆氣流受限等癥狀，常伴有氣道高反應(yīng)性、氣道炎癥浸潤(rùn)和氣道結(jié)構(gòu)重塑。西醫(yī)臨床上用于治療哮喘的藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、β受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑和肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑等。這些藥物雖然藥效迅速，能快速緩解哮喘癥狀，舒張氣道，控制炎癥，但仍存在一定弊端，長(zhǎng)期用藥會(huì)使部分患者出現(xiàn)激素抵抗或產(chǎn)生耐藥性，長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降、代謝紊亂、骨質(zhì)疏松等副作用。我們來看看中藥治療哮喘的作用機(jī)制與研究進(jìn)展。

       中藥單體

       研究證實(shí)，黃芩苷( Baicalin) 、姜黃素( Curcumin) 、青蒿琥酯( Artesunate) 等中藥單體具有顯著的抗哮喘功效，且通過分子機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)這些中藥單體能同時(shí)作用于多條信號(hào)通路，表現(xiàn)出多靶點(diǎn)、多途徑、綜合治療的作用。

       黃芩苷取自多年生草本植物黃芩的根部，是一種黃酮類化合物，作為黃芩主要活性成分之一，具有抑炎殺菌、解熱鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜降壓等功效。研究表明，口服黃芩苷可能通過抑制磷酸二酯酶4( Phosphodiester- ase 4，PDE4) 、核轉(zhuǎn)錄因子-κB或CC 趨化因子受體 7( CCR7) 和CCL19/ CCL21 減輕卵蛋白( ovalbumin，OVA) 誘發(fā)的小鼠哮喘癥狀，降低支氣管肺泡灌洗液( bronchoalveolar lavage fluid，BALF) 中的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，顯著改善哮喘小鼠肺功能。黃芩苷還能通過抑制血清IgE和BALF中IL-17A及IL-6分泌、STAT3表達(dá)，上調(diào)BALF中IL-10和Foxp3 表達(dá)，恢復(fù)Th17 /Treg 的平衡，顯著減輕OVA + LPS 誘導(dǎo)的哮喘小鼠中肺和氣道組織的炎癥反應(yīng)及黏液分泌，對(duì)哮喘具有保護(hù)作用。

       姜黃素取自姜黃、郁金等姜黃屬植物根莖，是一種多酚類物質(zhì)，毒副作用小，具有抑炎、抗氧化、護(hù)肝、鎮(zhèn)痛、抗癌等作用，對(duì)哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化等呼吸道疾病具有一定的防治作用。在 OVA 引喘的大鼠模型中，姜黃素可通過抑制哮喘大鼠肺ERK1/2通路激活而減輕氣道慢性炎癥和結(jié)構(gòu)重塑。姜黃素能降低哮喘大鼠肺部 TGFβ1 表達(dá)，抑制其氣道平滑肌細(xì)胞增殖。在作用機(jī)制上，與阻斷 NF-κB 信號(hào)活化、調(diào)節(jié) Treg /Th17分化平衡、調(diào)控核因子E2相關(guān)因子 ( nuclear factor E2-related factor， Nrf -2) /血紅素加氧酶-1( heme oxygenase，HO-1)氧化途徑、抑制 Notch1-GATA3 信號(hào)通路、激活Wnt /β-catenin信號(hào)通路等有關(guān)。另有研究顯示，姜黃素鼻內(nèi)給藥也能通過抑制MAPK/NF-κB 通路和 MMP -9 的表達(dá)改善氣道炎癥、氣道阻塞和肺纖維化。

       青蒿素及其衍生物除抗瘧活性外，還具有抗癌、消炎、調(diào)節(jié)免疫等作用，對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病具有一定療效。研究報(bào)道，青蒿素可調(diào)節(jié)哮喘患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中 Th17 /Treg 的比例，通過改善 Th17 /Treg 免疫失衡而緩解哮喘癥狀。雙氫青蒿素為青蒿素的一種半合成衍生物，對(duì)于OVA 致敏的小鼠哮喘模型，雙氫青蒿素灌胃治療可通過抑制 ERK、p38MAPK的磷酸化和NF-κB 激活，顯著減少浸潤(rùn)性炎癥細(xì)胞、Th2 細(xì)胞因子、OVA 特異性IgE 水平，還可減弱 OVA 誘導(dǎo)的肺組織中 Muc5ac 表達(dá)，緩解黏液高分泌。青蒿琥酯是青蒿素的另一種衍生物，具有抑制脂質(zhì)過氧化、抗氣道炎癥、松弛平滑肌、抗增殖促凋亡等作用。與 OVA 誘導(dǎo)的大鼠哮喘組相比較，青蒿琥酯治療的大鼠肺組織支氣管壁厚度、平滑肌厚度顯著下降，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)較少，外周血和 BALF 白細(xì)胞計(jì)數(shù)指標(biāo)均有所改善，氣道炎癥與氣道重塑減輕，與青蒿琥酯抑制 TGF-β1 通路和Wnt /β-catenin 通路活性有關(guān)。在 OVA 誘發(fā)的小鼠哮喘模型中，發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯可通過誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞凋亡，從而改善哮喘小鼠炎癥狀態(tài)。研究報(bào)道，青蒿琥酯劑量依賴的減弱氣道阻力，還可能經(jīng)由2型味覺受體( type 2 taste receptor，TAS2R) 降低平滑肌細(xì)胞的牽引力。青蒿琥酯可通過激活Nrf2 緩解氣道氧化損傷，抑制OVA 誘導(dǎo)的細(xì)胞總數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加。青蒿琥酯可通過PI3K/Akt / p70( S6K) 通路靶向氣道平滑肌增生，阻斷細(xì)胞周期抑制細(xì)胞增殖，從而減輕氣道重塑。

       除上述黃芩苷、姜黃素、青蒿素與青蒿琥酯外，研究發(fā)現(xiàn)其他多種中藥單體也可通過不同途徑發(fā)揮作用。如黃芪多糖、甘草次酸、大黃素、雷公藤內(nèi)酯醇等可抑制 NF-κB 通路；銀杏苦內(nèi)酯、白藜蘆醇、甘草次酸、川芎嗪、大黃素等能調(diào)節(jié) T 細(xì)胞亞群平衡；人參皂苷、川芎嗪、黃芪多糖等可抑制p38MAPK 激活；黃芪總黃酮、雷公藤甲素、川芎嗪等能調(diào)節(jié)TGF-β1/Smads通路改善哮喘癥狀。

       中藥復(fù)方

       痰是哮喘發(fā)病過程中貫穿始終的病因，因此治療上，發(fā)作期治以化痰祛痰，穩(wěn)定期治以補(bǔ)養(yǎng)腎虛，兼以祛除宿痰。當(dāng)前已有不少如小青龍湯、三拗湯、射干麻黃湯等中藥復(fù)方湯劑和中成藥(如玉屏風(fēng)顆粒、百令膠囊、黃龍止咳顆粒等) 應(yīng)用于哮喘臨床治療。

       1、發(fā)作期

       麻黃定喘湯出自《東醫(yī)壽世保元》，由麻黃、杏仁、黃芩、萊菔子、桑白皮、桔梗、麥冬、款冬花、白果等藥物組成，具有瀉肺平喘、化痰止咳的功效，可用于哮喘發(fā)作期的治療。柴樸湯是中醫(yī)治療哮喘發(fā)作期的常用方劑之一，由厚樸、蘇葉、柴胡、黃芩、半夏、白參、生姜、甘 草、茯苓、大棗組成，具有化痰、平喘、行氣的功效。清熱化痰湯出自《醫(yī)學(xué)統(tǒng)旨》，是治療熱性哮喘發(fā)作期的常用方劑，由茯苓、桔梗、浙貝母、栝樓仁、知母、麥冬、桑白皮、梔子、黃芩等藥物組成，具有清瀉肺熱、化痰止咳的功效。臨床研究結(jié)果表明，該方具有較好的改善咳嗽咳痰、減少痰量及平喘的臨床效果。

       2、緩解期

       中醫(yī)理論認(rèn)為，患者肺脾腎三臟功能失調(diào)導(dǎo)致的宿根伏痰是引發(fā)哮喘反復(fù)發(fā)作的重要原因，緩解期應(yīng)用補(bǔ)氣固本類中藥調(diào)理肺脾腎三臟功能祛除宿根伏痰，從而可有效減少哮喘的發(fā)作。由炙黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、煅牡蠣、蟬蛻、陳皮、防風(fēng)、熟地黃、五味子等 11 味藥物組成的固本防哮飲可有效降低哮喘小鼠氣道高反應(yīng)性，降低炎性細(xì)胞總數(shù)，減輕氣道炎癥及肺組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及降低氣道壁增生增厚抑制氣道重塑。芪味理肺湯由生黃芪、桂枝、白術(shù)、干姜、甘草、五味子等藥物組成，具有溫潤(rùn)辛金培本的作用，適用于中醫(yī)哮喘緩解期肺脾腎不足之證。研究發(fā)現(xiàn)，芪味理肺湯可以減輕肺組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，調(diào)節(jié)炎癥因子水平，通過抑制 IκBa 的泛素化降解，從而提高細(xì)胞內(nèi) IκBa 的蛋白含量，達(dá)到抑制 NF-κB 活性目的而發(fā)揮治療哮喘的作用。麥門冬湯是張仲景《金匱要略》中的經(jīng)典方劑，由麥門冬、半夏、人參、甘草、粳米、大棗等組成，具有清養(yǎng)肺胃、降逆下氣之功效，適用于哮喘緩解期肺陰虛之證。現(xiàn)代藥理研究表明，麥門冬湯具有鎮(zhèn)咳、抗呼吸道炎癥等作用。研究發(fā)現(xiàn)，麥門冬湯可以減輕哮喘大鼠肺組織的炎癥浸潤(rùn)，降低下調(diào) IL-1β、IL-4、IL-6 及 IL-13 含量，同時(shí)可以抑制NF-κBp65 蛋白的表達(dá)，表明麥門冬湯可通過 NF- κB 信號(hào)通路調(diào)控炎性細(xì)胞因子水平，從而對(duì)哮喘起到防治作用。

       中藥在防治哮喘方面積累了大量的經(jīng)驗(yàn)，且具有較好的臨床效果。中藥治療哮喘的作用機(jī)制之一可能是通過調(diào)控相關(guān)因子的表達(dá)抑制 NF-κB 的活性，從而減輕氣道炎癥，抑制哮喘氣道重塑而發(fā)揮治療哮喘的作用。不過，哮喘的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，涉及多種炎癥因子的改變導(dǎo)致多條信號(hào)傳導(dǎo)通路異常，而中藥是否可以同時(shí)調(diào)控多條信號(hào)傳導(dǎo)通路治療哮喘，探究其多靶點(diǎn)、多途徑治療哮喘的作用機(jī)制，仍是今后需要努力的方向。

       參考文獻(xiàn)

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       [2]孔一卜,孫麗平.中藥調(diào)控NF-κB信號(hào)通路治療哮喘作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2020,26(06):862-866.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證