雷公藤紅素是一種天然的木栓烷型五環(huán)三萜，為衛(wèi)矛科植物雷公藤( Tripterygium wilfordii Hook.F.) 的有效活性成分之一，具有多種藥理活性，是目前廣受關注的熱點天然產物。2007 年被國際頂級期刊《Cell》雜志列為最有可能發(fā)展為藥物的5種天然產物之一。其中，2015 年哈佛大學 Umut Ozcan 團隊《Cell》報道研究發(fā)現雷公藤紅素可以通過提升瘦素的敏感性，降低進食量，顯著降低肥胖老鼠的體重，成為極具潛力的減肥新藥，使其備受關注。另外雷公藤紅素還具有抗類風濕性關節(jié)炎、抗腫瘤、抗氧化、神經元保護、降血糖等藥理活性。

       雷公藤紅素的藥理作用

       1、抗炎及免疫抑制作用

       大量研究發(fā)現，雷公藤紅素具有良好的抗炎及免疫抑制作用，可用于治療多種炎癥及免性疾病，如哮喘、類風濕性關節(jié)炎、炎癥性腸病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。雷公藤紅素主要通過抑制多種促炎細胞因子的產生來發(fā)揮對多種炎癥的治療作用，如腫瘤壞死因子-α( TNF-α) 、白細胞介素-2 ( IL-2)、IL-6、IL-8、IL-17、IL-18、γ-干擾素 ( IFN-γ) 、一氧化氮合酶( NOS) 、環(huán)氧合酶( COX-1、COX-2) 、核因子 kappa B ( NF-κB ) 和黏附分子等。研究發(fā)現，雷公藤紅素能顯著抑制CFA 大鼠背根神經節(jié)中 COX-2 蛋白的表達，并下調 IL-6、IL-17、TNF-α、單核細胞趨化蛋白-1( MCP-1) 和膠質纖維酸性蛋白( GFAP) 的表達水平， 從而減輕炎癥。雷公藤紅素可以調控p-p38 MAPK 的表達，從而降低 IL-1β、TNF-α、IL-10、轉化生長因子-β( TGF-β)、人巨噬細胞炎性蛋白-2( MIP-2) 以及凝集素養(yǎng)氧化性低密度脂蛋白受體-1( LOX-1) 的表達水平，進而改善小鼠的煙曲霉性角膜炎。雷公藤紅素還可以通過抑制NLRP3炎癥通路的表達以及脂多糖( LPS) /ATP誘導巨噬細胞中含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1( caspase-1) 的裂解來降低 IL-1β 和 IL-18 的分泌。此外，雷公藤紅素還可以促進核受體Nur77 從細胞核遷移至線粒體，在線粒體中被腫瘤壞死因子受體相關因子2( TRAF2) 泛素化，泛素化的 Nur77 與 p62 /SQSTM1 相互作用， 導致功能失調的線粒體自噬并緩解炎癥。雷公藤紅素還可通過調節(jié)核因子 kappa B( NF-κB) 、絲裂原活化蛋白激酶( MAPK) 、PI3KAkt-Mtor、Ednrb /Kng1、NLRP3、AMPK-SIRT3、AA、Ca2+等多種信號通路和誘導不同反應發(fā)揮對多種炎癥和自身免疫性疾病的治療作用。

       2、抗肥胖作用

       研究表明，雷公藤紅素能夠通過改善脂質代謝以及提高瘦素敏感性來有效地抑制體重并減輕高脂介導的心血管損傷。雷公藤紅素可促進各種脂質的代謝(如溶血磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺) 同時可以改善高脂血癥中脂質合成和分解代謝相關基因的表達，如溶血磷脂酰膽堿?；D移酶1( Lpcat1) 、磷脂酶 D1( Pld1) 、鞘磷脂磷酸二酯酶3( Smpd3) 、絲氨酸棕櫚酰轉移酶 2 ( Sptc2) 。雷公藤紅素還可以通過抑制甘丙肽誘導的脂肪攝入和激活 PGC-1α /GLUT4 介導的葡萄糖消耗來預防肥胖。研究發(fā)現，雷公藤紅素通過增加瘦素敏感性抑制食物攝入，阻止能量消耗，可導致高瘦素飲食誘導肥胖(DIO) 的小鼠體重減輕高達45%，但對瘦素缺乏( ob/ob ) 及瘦素受體缺乏( db/db) 的小鼠模型無效。這表明雷公藤紅素是一種瘦素敏感劑，對治療肥胖具有一定的潛力。2019年 Ozcan 團隊進一步發(fā)現，雷公藤紅素抗肥胖的作用是通過白介素1受體1( IL1R1) 介導的。只有IL1R1 功能正常時，瘦素才會發(fā)揮作用，若 IL1R1缺失，雷公藤紅素在小鼠身上表現出的體重減輕、

       抗糖尿病、脂肪肝減輕等效果則會完全喪失。最近發(fā)表于《JCI Insight》上的一篇文章發(fā)現，雷公藤紅素還可改善新陳代謝，可能有助于改善糖尿病等肥胖患者的葡萄糖代謝。雷公藤紅素通過一類叫POMC的神經元來發(fā)揮作用，這類神經元與食欲降低、血糖水平降低有關，它需要這類神經元中一種叫做 PERK 的蛋白質來增加瘦素敏感性并改善肥胖小鼠的能量平衡。

       3、神經保護作用

       雷公藤紅素具有治療阿爾茲海默癥( AD ) 、帕金森病( PD) 、肌萎縮性側索硬化癥( ALS) 及亨廷頓氏病( HD) 等神經退行性疾病的作用。研究顯示，雷公藤紅素可通過誘導和調節(jié)大腦皮層神經膠質細胞中熱休克蛋白( Hsp27、Hsp32) 的活性及增加神經元中 Hsp70 的表達來發(fā)揮神經保護作用。此外，雷公藤紅素與熱休克蛋白誘導劑arimoclomol 聯用可增強對 Hsp 的誘導水平，同時調節(jié)與神經退行性疾病相關的蛋白質錯誤折疊、蛋白聚集、炎癥、氧化應激以及突觸功能障礙。雷公藤紅素還可以通過 MAPK 和 NF-κB 信號通路抑制炎癥反應來發(fā)揮神經保護作用。有研究顯示，雷公藤紅素可以誘導多巴胺能神經元內 HSP70的表達，抑制腫瘤壞死因子TNF-α、核轉錄因子NF-κB 的表達以及星形膠質細胞的增生，防護由MOTP 和3-硝基誘導的神經**，從而達到治療PD 和 HD 的目的。此外，雷公藤紅素可通過靶向 JNK 和 PTEN-Akt /mTOR信號通路來預防鎘誘導的神經元細胞死亡，從而發(fā)揮神經保護作用。基于對神經退行性疾病的治療作用，雷公藤紅素有望被開發(fā)成神經保護劑。

       4、抗腫瘤作用

       研究表明，雷公藤紅素對肺癌( A549)、胃癌( AGS)、肝癌( BEL-7402)、乳腺癌( MCF-7)、宮頸癌( HeLa)、卵巢癌( SKOV-3、OVCAR3)、神經膠質瘤( SH-SY5Y)、黑素瘤等多種腫瘤細胞均有良好的抑制作用。雷公藤紅素的抗腫瘤機制主要包括抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞調亡、抑制腫瘤細胞遷移和抑制腫瘤血管生成。研究發(fā)現，雷公藤紅素可以抑制轉化生長因子激酶1( tak1) 和 IκBα 激酶的激活，從而抑制 IκBα 的磷酸化及降解，并抑制 p65 蛋白的核遷移及磷酸化，進而抑制 NF-κB 的活性及 NF-κB 誘導的基因表達，達到抑制腫瘤細胞增殖和促進凋亡的作用。眾多研究表明，雷公藤紅素主要通過抑制NF-κB 信號通路來抑制腫瘤細胞侵襲和轉移。雷公藤紅素能夠抑制 NF-κB信號通路介導的IκBα磷酸化以及p65、MMP-9 的表達，從而抑制 SKOV-3 和 OVCAR-3細胞的遷移和侵襲。雷公藤紅素還可以通過抑制NF-κB 的激活和下游基因產物 CXCR4 和MMP-9的表達來抑制細胞的侵襲和遷移。在常氧和缺氧條件下，雷公藤紅素可降低核 HIF-1α 蛋白 mRNA 水平，抑制缺氧誘導的核 HIF-1α 蛋白的積聚和 VEGF 的活化。研究發(fā)現，雷公藤紅素可通過抑制靶向 ATK/mTOR/P70S6K 信號通路，抑制內皮細胞中VEGF觸發(fā)的血管內皮生長因子受體 2(VEGFR2) 的激活，使細胞對血管內皮增長因子的敏感度下降，從而降低血管通透性， 減少內皮細胞的遷移和增殖，發(fā)揮抑制腫瘤細胞生長和血管生成的作用。

       雖然眾多研究證明雷公藤紅素具有廣泛的藥理作用，但是由于雷公藤紅素水溶性較差，在體內的利用度相對較低，因此在提高劑量的時會產生一些不良副作用，如肝**、心臟**等。不過由于其非常顯著的減肥效果，使得科學家決心將其開發(fā)成安全的減肥藥，在保證其抗肥胖活性的同時又能降低其**，科學家做了很多改良，如利用納米系統(tǒng)給藥，結構修飾等都取得了非常好的效果。盡管雷公藤紅素對人體臨床的副作用和安全性申請仍待評估，自從Umut Ozcan小組確定雷公藤紅素作為瘦素增敏劑發(fā)揮驚人的減肥效果后，他們致力于開發(fā)雷公藤紅素作為治療肥胖的候選藥物，于是開展了臨床項目ERX-1000（雷公藤紅素或其衍生品），在一個為期四周的療程里，初步的臨床數據顯示了劑量反應的體重下降，證實了ERX-1000在肥胖人群中的療效，目前一期臨床試驗還在進行中。

       參考文獻

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       [3]Cell, Liu et al. "Treatment of Obesity with Celastrol" dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.05.011

       [4]Zhenyan He et al, PERK in POMC neurons connects celastrol with metabolism, JCI Insight (2021). DOI: 10.1172/jci.insight.145306

       [5]ERX Pharmaceuticals Inc., ERX-1000 preliminary clinical results, 2021. https://www.erxpharmaceuticals.com/research-development/erx-1000-for-obesity/. Accessed 6 March 2021.

       作者簡介：小米蟲，藥品質量研究工作者，長期致力于藥品質量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證