日前，據(jù)CDE官網(wǎng)，先聲藥業(yè)2款新藥在國內(nèi)獲批臨床，其中SIM0235是一種免疫球蛋白G1（IgG1）型人源化抗TNFR2單克隆抗體，被批準用于治療晚期實體瘤和皮膚T細胞淋巴瘤。Paxalisib 是一款具有高效血腦屏障穿透性的PI3K/mTOR通路抑制劑，被批準用于治療膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)。
TNFR2：腫瘤治療新靶點，先聲藥業(yè)、百濟神州等積極布局
TNFR2，是一種Ⅱ型跨膜蛋白，為TNF受體超家族成員。TNFR2在多類腫瘤中選擇性表達為表面癌基因，具有促進腫瘤細胞增殖的功能。而且，TNFR2在腫瘤微環(huán)境中也會表達在抑制性免疫細胞中，包括調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）和髓源抑制性細胞，是免疫逃逸、腫瘤生長以及檢查點阻斷抵抗性的潛在驅(qū)動力。
TNFR2抑制劑能夠特異性抑制在腫瘤微環(huán)境中高表達TNFR2的Treg細胞增殖，同時特異性殺傷腫瘤細胞，用于治療腫瘤。此外，對于PD-1耐藥的和PD1敏感的模型，TNFR2單克隆抗體均有明顯的抑瘤效果，有望與PD-1單抗聯(lián)用治療腫瘤。
SIM0235,即SIM1811-03,由先聲藥業(yè)自主研發(fā)，能特異性識別表達在細胞表面的TNFR2，通過抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC）、抗體依賴性細胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP）等在內(nèi)的Fc端功能，對表達TNFR2的調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）、骨髓來源抑制細胞等免疫抑制細胞發(fā)揮殺傷作用，同時還可以通過阻斷內(nèi)源性腫TNF對TNFR2的激活作用，影響TNFR2介導(dǎo)的免疫抑制功能及增殖，增強機體對腫瘤的免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，SIM0235還能夠特異性識別表達在腫瘤細胞表面的TNFR2，直接殺傷腫瘤。
臨床前研究顯示：SIM0235具有較高的結(jié)合特異性，可高效阻斷TNFα與TNFR2結(jié)合誘導(dǎo)的NF-κB信號通路活化，有效抑制Treg細胞的增殖和功能，調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境。在體外ADCC以及ADCP評價中，SIM0235顯示出對TNFR2陽性細胞的殺傷作用。此外，在體內(nèi)藥效模型中，SIM0235在多種模型中均有顯著的抗腫瘤作用，且與抗PD-L1抗體有顯著的聯(lián)用效果。
此外，目前國內(nèi)百濟神州、維立志博、阿諾醫(yī)藥也在布局抗TNFR2單抗市場。其中百濟神州于2021年2月從Boston Immune（BITT）引入BITR2101，目前該藥處于臨床前試驗階段，雙方計劃啟動多項I期臨床試驗，評估BITR2101，包括聯(lián)合百濟神州抗PD-1抗體替雷利珠單抗的組合用藥研究。維立志博自主研發(fā)的LBL-019是一種高親和力抗TNFR2人源化單抗，目前已在國內(nèi)申報臨床。臨床前研究顯示：LBL-019可顯著促進效應(yīng)T細胞的活化和增殖，在小鼠腫瘤模型中，單藥即顯示出顯著的抗腫瘤效果，與PD-1抗體聯(lián)用具有進一步的協(xié)同作用；在食蟹猴上完成的GLP臨床前安全性評價顯示，最大劑量200 mg/kg下無明顯毒副作用。）阿諾生物的AN3025是一種新型人源化IgG1 TNFR2抗體，目前處于臨床前開發(fā)階段。據(jù)悉，該抗體以亞納摩爾級親和力結(jié)合人體細胞TNFR2的胞外域，并阻止其配體TNF結(jié)合TNFR2。已公布的臨床前研究結(jié)果顯示：AN3025抗體在結(jié)合人體TNFR2方面顯示出極高的親和力，可以阻斷TNFR2與TNF的相互作用。而且，該抗體在Treg/Teff共培養(yǎng)試驗中對干擾素-γ(IFN-γ)的產(chǎn)生表現(xiàn)出一定的促進作用，并在hTNFR2小鼠模型單獨給藥試驗中顯著抑制了MC38腫瘤的生長。
Paxalisib：國內(nèi)首 款針對膠質(zhì)母細胞瘤的PI3K抑制劑
Paxalisib是先聲藥業(yè)于今年3月從Kazia公司引進的一款具有高效血腦屏障穿透性的 PI3K/Akt/mTOR 通路抑制劑，曾先后被FDA授予治療膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的孤兒藥資格和快速通道資格，且被FDA授予治療彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤 (DIPG) 的罕見兒科疾病認定和孤兒藥資格認定。該藥最初由羅氏研發(fā)，2016年轉(zhuǎn)讓給Novagen 公司（Kazia 前身），目前該藥在國外處于3期臨床。
2020年11月美國神經(jīng)腫瘤學(xué)會（SNO）年會上公布的2期臨床研究中期數(shù)據(jù)顯示：Paxalisib用于MGMT非甲基化的新發(fā)GBM患者，中位生存期（mOS）和中位無進展生存期（mPFS）分別為17.5個月和8.4個月，與現(xiàn)有標準治療的文獻數(shù)據(jù)的12.7個月和5.3個月相比，有顯著提升。
PI3K，即磷脂酰肌醇-3-激酶，其信號通路是細胞的中央控制機制之一，超過85％的膠質(zhì)母細胞瘤病例中存在 PI3K 通路異常。目前，國內(nèi)至少有30款在研PI3K抑制劑，但多被開發(fā)用于治療濾泡型淋巴瘤、乳腺癌、頭頸部腫瘤等。先聲藥業(yè)引進的Paxalisib在國內(nèi)被開發(fā)用于治療GBM，有望憑借差異化競爭在PI3K抑制劑領(lǐng)域占有一席之地。
此外，近幾年先聲藥業(yè)先后從其他藥企引進了多款差異化競爭新藥，例如2019年11月從 Aeromics 公司引進小分子水通道蛋白 4（AQP4）抑制劑SIM1910-09 (SIM-307),2020年8月從G1 Therapeutics引進的CDK4/6抑制劑曲拉西利（Trilaciclib），今年11月從中國科學(xué)院上海藥物研究所引進3CL蛋白酶抑制劑SIM0417。其中曲拉西利與其他治療腫瘤的CDK4/6抑制劑不同，已被FDA批準用于預(yù)防擴散期小細胞肺癌成人患者因鉑類╱依托泊苷方案或拓撲替康方案化學(xué)治療導(dǎo)致的骨髓抑制，近日該藥已在國內(nèi)報產(chǎn)。
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