全球銷售額最高的替尼類藥物，現(xiàn)今為首 個(gè)上市的BTK抑制劑~伊布替尼；針對(duì)于BTK抑制劑的藥物開(kāi)發(fā)，也是極為火熱的競(jìng)爭(zhēng)賽道，以爭(zhēng)相分羹！尋找BTK周圍的靶標(biāo)，避開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)賽道，自然是一種常規(guī)且具潛力的策略，基于此，Syk~這個(gè)激酶靶點(diǎn)及其藥物開(kāi)發(fā)，就非常值得跟進(jìn)與深入。
01 B細(xì)胞惡性腫瘤&自免疾病&Syk
B細(xì)胞相關(guān)的惡性腫瘤，包括慢性淋巴細(xì)胞性白血病（CLL）、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），等；Syk~脾酪氨酸激酶，磷酸化激活后，可進(jìn)一步激活BTK-NF-κB和PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路，進(jìn)一步促進(jìn)B細(xì)胞增殖、存活。
而對(duì)于自免，其發(fā)生和免疫球蛋白G-Fc受體γ（IgG-FcRγ）信號(hào)通路的異常激活息息相關(guān)，病種如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、1型糖尿病（T1D）、特發(fā)性血小板減少紫癜（ITP）等。IgG-抗原復(fù)合物可結(jié)合免疫細(xì)胞上的FcRγ（FcγRⅠA、FcγRⅡA、FcγRⅢA）受體從而介導(dǎo)炎性免疫反應(yīng)，在這里，Syk在IgG-FcRγ信號(hào)通路中起關(guān)鍵作用，使用Syk抑制劑可阻斷上述IgG-FcRγ信號(hào)過(guò)程的發(fā)生，從而治療自身免疫性疾病。
02 Syk信號(hào)通路特點(diǎn)
Syk，屬B細(xì)胞受體范疇，磷酸化被激活后，進(jìn)一步磷酸化多個(gè)下游及相關(guān)信號(hào)通路，如控制細(xì)胞增殖的鼠肉瘤病毒同源癌基因激酶（RAS）-纖維肉瘤激酶（RAF）-有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路；控制細(xì)胞存活以及細(xì)胞因子釋放的BTK-磷脂酶Cγ2（PLCγ2）-三磷酸肌醇（IP3）-活化T細(xì)胞的Ca2+-核因子（NFAT）信號(hào)通路或BTK-PLCγ2-蛋白激酶C（PKC）-核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路；調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路。
圖2.1 Syk激酶磷酸化后相關(guān)的信號(hào)通路
（圖片源：FEBS Letters 584（2010）4933-4940）
03 Syk激酶的分布及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)
Syk，與ZAP-70同屬一個(gè)PTK家族；廣泛表達(dá)于肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、B細(xì)胞和血小板等造血細(xì)胞中，尤其在B細(xì)胞領(lǐng)域研究較深；編碼基因?yàn)镾yk位于人類染色體的9q22。Syk激酶由2個(gè)Src同源2結(jié)構(gòu)域（N-SH2和C-NH2）、一個(gè)C端激酶結(jié)構(gòu)域和域間A/B組成。域間A位于2個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域之間，域間B位于SH2結(jié)構(gòu)域和C端結(jié)構(gòu)域之間。
圖3.1 Syk激酶及其小分子抑制劑的結(jié)合狀態(tài)（PDB:3FQS）
04 Syk抑制劑開(kāi)發(fā)狀態(tài)
針對(duì)于Syk抑制劑的開(kāi)發(fā)，現(xiàn)已有藥物獲批上市，為Rigel pharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)的Fostamatinib，適應(yīng)癥為ITP，即特發(fā)性血小板減少紫癜。
圖4.1 Fostamatinib化學(xué)結(jié)構(gòu)（圖片源：FDA官網(wǎng)）
Fostamatinib，研發(fā)代號(hào)為R788，屬非選擇性口服Syk抑制劑（Kd為15nM），同時(shí)還對(duì)JAK2、FLT3、VEGFR2具有明顯的抑制作用（這也是當(dāng)前即有選擇性Syk抑制劑又有雙靶點(diǎn)/多靶點(diǎn)抑制劑同時(shí)臨床在研的基礎(chǔ)支撐信息）。最初，開(kāi)發(fā)Fostamatinib這個(gè)品種，是向著RA這個(gè)適應(yīng)癥出發(fā)的，但由于脫靶效應(yīng)及**問(wèn)題，最終是以對(duì)既往治療反應(yīng)不足的慢性和難治性ITP而于美國(guó)獲批上市，臨床獲益患者群包括脾切除術(shù)、血小板生成藥物和利妥昔單抗治療失敗的患者；總的方向還是放在了自免的方向上。
另，當(dāng)前針對(duì)Syk這個(gè)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的藥物：III~I期臨床品種，主要為吉利德公司的Entospletinib、Portola Pharmaceuticals Inc的PRT-2761、Hutchison Medipharma Enterprises Ltd的HMPL-523、Oscotec Inc的SKI-O-703、IACTA Pharmaceuticals Inc的IC-265、GSK的GSK-2646264，等；除上述品種外，還有一些Syk抑制劑處于臨床進(jìn)展當(dāng)中，但大都是明確的多靶點(diǎn)抑制劑，不在此一一例舉。
05 國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)舉例
在上述給出的臨床在研選擇性Syk抑制劑信息中，業(yè)內(nèi)人士會(huì)發(fā)現(xiàn)一個(gè)熟悉的公司，即Hutchison Medipharma~和記黃埔，其開(kāi)發(fā)的HMPL-523于國(guó)內(nèi)臨床進(jìn)展迅速，在最近的備案信息中心，已顯示開(kāi)始招募III期研究受試者，適應(yīng)癥指向“成人原發(fā)免疫性血小板減少癥”，由其臨床開(kāi)展可以看出，適應(yīng)癥是由B細(xì)胞腫瘤領(lǐng)域轉(zhuǎn)移到了自免方向的原發(fā)免疫性血小板減少癥，且通過(guò)臨床方案的調(diào)整，進(jìn)展迅速。
圖5.1 HMPL-523的國(guó)內(nèi)臨床備案
（圖片源：http://www.chinadrugtrials.org.cn）
06 小結(jié)
綜上，即為Syk靶點(diǎn)及其抑制劑開(kāi)發(fā)的小小縮影?？偟膩?lái)說(shuō)，雖然當(dāng)前已有藥物上市，但靶點(diǎn)的潛力還需要驗(yàn)證，尤其是在腫瘤領(lǐng)域；選擇性藥物的開(kāi)發(fā)無(wú)疑是一類藥物開(kāi)發(fā)的常規(guī)策略，但也有一些公司在大力的開(kāi)發(fā)雙/多靶點(diǎn)藥物，這種思路非常值得進(jìn)一步學(xué)習(xí)；國(guó)內(nèi)當(dāng)前尚未形成明顯的競(jìng)爭(zhēng)狀態(tài)，賽道可進(jìn)；如若形成突破性的里程碑事件，是否能收獲類似于BTK抑制劑的成功，也猶未可知！
參考資料：
1.https://www.rcsb.org/3d-view/3FQS/1
2.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml
3.小分子脾酪氨酸激酶抑制劑臨床研究進(jìn)展
4.FEBS Letters 584 （2010） 4933–4940. doi:10.1016/j.febslet.2010.08.006
5.FDA官網(wǎng)
6.各大公司官網(wǎng)/年報(bào)
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