我國(guó)自開啟仿制藥一致性評(píng)價(jià)、大面積集采以來，創(chuàng)新藥迎來了大環(huán)境下的催化式發(fā)展。新開發(fā)的化藥1類新藥品種，也由2019年的100個(gè)增加到2021年近250個(gè)。企業(yè)獲得IND默示許可后，自然會(huì)開展很多工作，主要為臨床，并同步進(jìn)行一定的非臨床和藥學(xué)工作。這里會(huì)關(guān)聯(lián)ICH一個(gè)重要的部分“E”，現(xiàn)就這條鏈的“ICH-E系列/E1-E18/E2/E2F”文件進(jìn)行解讀介紹。
01什么是E系列文件？
所謂的ICH-E，是指ICH體系下有關(guān)Efficacy相關(guān)的指導(dǎo)原則，除了E~有效性，還有Q~質(zhì)量、S~安全性、M~多學(xué)科；總指導(dǎo)原則數(shù)量近于150，我國(guó)CDE-ICH部門現(xiàn)已有翻譯稿近于120。詳見官網(wǎng)——https://www.cde.org.cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch/0/1。
圖1.1 CDE-ICH工作辦公室Q-S-E-M指導(dǎo)原則
具體說說ICH-E，這一部分的內(nèi)容，對(duì)于從事藥學(xué)行業(yè)的人來說，接觸的程度相比于Q和M會(huì)少很多。雖然說E這部分內(nèi)容，從表面文字來看，似乎都明白一些，但到了實(shí)操層面，往往就摸不著頭腦了，尤其是一些需要呈現(xiàn)在CDE老師面前的資料。
再進(jìn)一步看CDE官網(wǎng)ICH工作辦公室發(fā)布的指導(dǎo)原則系列翻譯稿，從E1~E18（無E13），共31份指導(dǎo)原則，其中比較大的幾個(gè)部分包括E2的藥物警戒、E6的藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范、E9的臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)原則等。詳情見下表：
（注：目前CDE-ICH工作辦公室尚未公布E13）
02E2&E2F具體內(nèi)容
E2，藥物警戒，這里要說的內(nèi)容有很多，最值得一提的是《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》。2021年5月國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》的公告(2021年第65號(hào))，并于2021年12月1日起正式實(shí)施，責(zé)任人為藥品上市許可持有人和藥品注冊(cè)申請(qǐng)人，所以這里還和藥品上市許可持有人制度息息相關(guān)。
圖2.1 《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》公告發(fā)布
進(jìn)一步看ICH關(guān)于藥物警戒的文件，具體有E2A、E2B、E2C、E2D、E2E和E2F，分別對(duì)安全數(shù)據(jù)管理、個(gè)例報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等工作進(jìn)行了定義，而最 具體涉及到創(chuàng)新藥IND-NDA期間工作并呈現(xiàn)給CDE老師的文件，主要需要對(duì)E2F進(jìn)行學(xué)習(xí)和研究。
圖2.2 E2~藥物警戒內(nèi)容
03E2F文件都包括哪些信息？
E2F，主要有2個(gè)指導(dǎo)文件，分別為《E2F：研發(fā)期間安全性更新報(bào)告》、《E2F：研發(fā)期間安全性更新報(bào)告示例》，下面將對(duì)這兩個(gè)文件進(jìn)行介紹。
?《E2F：研發(fā)期間安全性更新報(bào)告》
研發(fā)期間安全性更新報(bào)告，英文為Development Safety Update Report，簡(jiǎn)稱DSUR，旨在為ICH區(qū)域內(nèi)處于研發(fā)階段的藥物（包括已上市但仍在進(jìn)一步研究的藥物）的定期報(bào)告提供統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；美國(guó)和歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為每年遞交的DSUR可以滿足現(xiàn)有國(guó)家和地區(qū)要求，并可取代現(xiàn)行的美國(guó)IND年度報(bào)告和歐盟年度安全性報(bào)告。由此可見，DSUR報(bào)告極為重要。
DSUR的主要目的：是對(duì)報(bào)告周期內(nèi)收集到的與試驗(yàn)藥（無論上市與否）相關(guān)的安全性信息進(jìn)行全面深入的年度回顧和評(píng)估。通過以下方面完成：
檢查申辦者在報(bào)告周期內(nèi)獲得的信息與該試驗(yàn)藥原有的安全方面信息是否一致；
描述新的可能對(duì)臨床試驗(yàn)受試者保護(hù)造成影響的安全性問題；
總結(jié)當(dāng)前對(duì)已確認(rèn)的和潛在風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)和處理；
對(duì)臨床研究/研發(fā)計(jì)劃的進(jìn)展?fàn)顩r和研究結(jié)果進(jìn)行更新。
在DSUR中應(yīng)討論報(bào)告周期內(nèi)發(fā)現(xiàn)的所有安全性問題；然而，DSUR不應(yīng)作為新的重要安全性信息的初始報(bào)告途徑，也不應(yīng)作為新的安全性問題的檢出途徑。具體的DSUR范圍見下表：
表3.1 DSUR涉及范圍及相關(guān)內(nèi)容需求
?《E2F：研發(fā)期間安全性更新報(bào)告示例》
ICH-E2F，DSUR示例給的是品種ZB3579第4分年度報(bào)告，總結(jié)了Zoboryn制藥公司自2009年1月1日至2009年12月31日收到的安全性數(shù)據(jù)。
PS：
ZB3579是一種α-6-乙酰氫轉(zhuǎn)移酶抑制劑，研發(fā)用于治療胃食管反流性疾?。℅ERD），口服片劑10-20mg，每日一次；
共招募3800名患者和健康志愿者進(jìn)入ZB3579臨床研發(fā)計(jì)劃，其中約2900名受試者服用了ZB3579；
對(duì)近期完成的II期劑量-范圍試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，確認(rèn)可能與ZB3579相關(guān)的不良反應(yīng)；
一項(xiàng)近期完成的在犬體內(nèi)開展的為期12個(gè)月的研究提示存在輕度與劑量相關(guān)的肝 臟炎性改變；
臨床研發(fā)計(jì)劃中報(bào)告了3例胰 腺炎；
確認(rèn)肝**、胰 腺炎、嚴(yán)重皮膚反應(yīng)為重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)，需要在III期臨床項(xiàng)目過程中進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)；
考慮到對(duì)參與III期臨床試驗(yàn)患者已采取的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施，與ZB3579相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)可以通過GERD患者可能的預(yù)期獲益來證明。
表3.2 研發(fā)期間安全性更新報(bào)告目錄-附錄內(nèi)容
04小結(jié)
以上即是ICH-E系列/E1~E18/E2/E2F的平面內(nèi)容...當(dāng)申辦方拿到了一個(gè)IND后，通常最希望推進(jìn)的自然是臨床試驗(yàn)，而伴隨著的就是每年的DSUR。報(bào)告內(nèi)容不僅僅體現(xiàn)著項(xiàng)目的開展進(jìn)度，更加體現(xiàn)的是申辦方對(duì)項(xiàng)目的合理設(shè)計(jì)和把控，而這很難通過一些文獻(xiàn)或者一場(chǎng)報(bào)告便可學(xué)而用之，更多的還是需要在項(xiàng)目中鉆研感悟。還好，隨著每年新藥申報(bào)項(xiàng)目數(shù)量的增多，自然需要更多的從業(yè)者參與其中；隨之，我國(guó)新藥開發(fā)從業(yè)者的整體水平自然會(huì)穩(wěn)步提升；反之，也會(huì)更好的推動(dòng)未來的新藥項(xiàng)目。
參考：
1.E2F: Development Safety Update Report. CDE官網(wǎng)
2.Example DSUR – Phase III Investigational Drug. CDE官網(wǎng)
3.《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》.NMPA 2021
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