FDA的加速批準流程為無數(shù)患者盡早得到重大突破藥物的治療帶來福音，卻同時也帶來了無效的療法，造成了支付方的壓力。成也蕭何，敗也蕭何。在巨大的壓力下，加速批準流程的未來何去何從？
01 什么是加速批準？
加速批準（Accelerated Approval）是FDA用以加速治療嚴重疾病、并且與現(xiàn)有藥物相比具備顯著優(yōu)勢的藥物上市，給病人盡早帶來治療的一種手段。在加速批準中，藥物是否通過審批通常是以替代終點做為依據(jù)。
通過加速批準后，制藥公司仍需要進行臨床研究以確認預(yù)期的臨床益處。如果驗證性試驗表明該藥物確實提供了臨床益處，F(xiàn)DA會給與該藥物正式的批準。如果驗證性試驗未顯示該藥物提供臨床益處，F(xiàn)DA會將該藥物從市場上移除。
加速批準流程的益處是顯而易見的，它大幅度地縮短了很多腫瘤治療藥物上市的時間。對于很多腫瘤患者來說，能夠早一天接受治療，意味著多一份希望。但同時，其缺點也顯而易見，替代終點預(yù)計最終臨床效果有偏差。一些藥物上市之后的臨床驗證實驗進展緩慢，或者被證明無效，很多情況下FDA對藥品撤回決定反應(yīng)遲緩，最終造成了患者接受無效治療，而支付方也支付了數(shù)額巨大的無效療法。
02 近期哪些加速批準藥物被撤回？
腫瘤類藥物一直是申請和獲得FDA加速批準的主要藥物。FDA自1992年加速批準流程啟動以來，共有167個腫瘤適應(yīng)癥獲批，其中只有15個（8.9%）最終被撤回，其中包括14個公司自愿撤回和一個被FDA撤回。盡管如此，F(xiàn)DA的這一審批流程最近遭到了很多尖銳的批評。2021年底的一個研究表明，聯(lián)邦老人醫(yī)療保險（Medicare）在2017至2019年之間，為四種最終被撤回的腫瘤藥物花費了超過2.24億美元。
2021年曾經(jīng)發(fā)生了一系列的PD-(L)1類藥物從已被FDA快速批準的適應(yīng)癥撤出事件。雖然這些撤銷都是廠家自愿的，但都是與FDA溝通后做出的決定。撤出的原因也都是因為藥物的驗證性試驗數(shù)據(jù)不佳。一些曾被寄予高期望的PD-(L)1類藥物在一些適應(yīng)癥的頭對頭試驗中，最終臨床結(jié)果反而低于或者與標準療法相持平。
2021年和2022年部分被撤回藥物名單
03 近期FDA快速批準的藥物有哪些值得期待？
2021年經(jīng)過FDA快速批準通道獲得審批的藥物達到了39個，其中包括腫瘤學、免疫學、心血管等多個領(lǐng)域的藥物。這些藥物中，引人注目的有渤健治療阿爾茨海默病的藥物Aduhelm (2021年6月獲批)，與安進治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的藥物Lumakras (2021年5月獲批)。
眾所周知，Aduhelm從獲批的那天起就充滿了爭議。FDA專家因不同意FDA批準其上市的決定而辭職，醫(yī)院診所拒絕渤健的Aduhelm的銷售人員進入，CMS僅當患者參加了合格的臨床試驗時才能使用Medicare報銷……種種的不盡人意使Aduhelm的2021年第三季度銷售額只有區(qū)區(qū)的30萬美元。盡管如此，渤健還是沒有放棄Aduhelm。2021年12月中旬，渤健宣布與其開發(fā)合作伙伴衛(wèi)材（Eisai）一起，計劃于2022年3月向FDA提交臨床四期試驗的最終方案，并于2022年5月開始患者篩查。兩家公司預(yù)計將招募1300多名早期阿爾茨海默病患者，可能在研究開始后的四年內(nèi)完成。
Lumakras是安進生產(chǎn)的KRAS阻斷類抗癌藥物。KRAS這種基因在許多肺、結(jié)腸和胰 腺腫瘤中經(jīng)常發(fā)生突變。很多研究針對它的努力一再失敗，為這個難以捉摸的基因贏得了“不可成藥”的惡名。Lumakras的批準是癌癥研究領(lǐng)域的最新進展。在臨床試驗中，使用Lumakras治療可使超過三分之一的以前接受過其他藥物治療的晚期肺癌患者的腫瘤縮小。反應(yīng)持續(xù)中位時間為10個月，中位無進展生存期接近7個月。一項將Lumakras與化療進行比較的臨床試驗，也就是FDA要求的驗證性實驗，最近完成了志愿者的招募工作。
04 FDA改革的方向是什么？
由于衛(wèi)生界和醫(yī)藥界對FDA加速批準流程進行了多番質(zhì)疑，HHS（United States Department of Health and Human Services）監(jiān)察長辦公室于2021年8月啟動了對FDA加速批準流程的審查?？梢韵胍姡蠓鹊母母飫菰诒匦?。
FDA對加速批準流程的改革在很大程度上可能會借鑒歐盟、英國、瑞士和澳大利亞等國家監(jiān)管機構(gòu)的相似流程。改革的方向之一是可能會給驗證性試驗的完成加上一個期限，以此來確保各公司盡早完成試驗，向FDA提交藥物臨床益處數(shù)據(jù)以完成最后的審批。FDA的數(shù)據(jù)表明，如果藥物在進入加速批準流程時就已經(jīng)開始驗證性臨床試驗的話，其提交最終數(shù)據(jù)的時間將會顯著縮短，中位數(shù)為3.1年。而沒有開始驗證性試驗的藥物提交這一數(shù)據(jù)的中位數(shù)時間為5.5年。
另一個改革的方向可能是藥物獲得進入加速批準流程的條件。在歐盟、瑞士、英國等國家，只有新的分子才有可能獲得加速批準，而在美國，同一種分子的不同種適應(yīng)癥都可以被加速批準。臨床試驗的設(shè)計，比如是單臂還是雙臂設(shè)計，預(yù)測臨床益處的終點可依賴性是否高，都將是FDA在選擇藥物進入加速批準流程的考量。
參考：
1. Time limits on accelerated approvals? FDA's oncology chief Rick Pazdur eyes potential reforms via international approaches
2. Failed cancer immunotherapies cost Medicare hundreds of millions. How should FDA revamp accelerated approvals?
3. Accelerated Approval Program
4. Merck withdraws Keytruda from SCLC indication amid FDA crackdown
5. Bristol Myers withdraws Opdivo in liver cancer as fallout from FDA meeting continues
6. Gilead pulls 2 cancer accelerated approvals as changing lymphoma landscape disrupts confirmatory
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