Paxlovid在全球范圍的緊急獲批，將使國內凱萊英和博騰股份之類的CDMO供應商獲益。
2月11日，國家藥監(jiān)局根據《藥品管理法》相關規(guī)定，按照藥品特別審批程序，進行應急審評審批，附條件批準輝瑞公司新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝(即Paxlovid)進口注冊。
Paxlovid為口服小分子新冠病毒治療藥物，用于治療成人伴有進展為重癥高風險因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者，例如伴有高齡、慢性腎 臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風險因素的患者。患者應在醫(yī)師指導下嚴格按說明書用藥，使用中應高度關注說明書中列明的與其他藥物相互作用信息。國家藥監(jiān)局要求上市許可持有人繼續(xù)開展相關研究工作，限期完成附條件的要求，及時提交后續(xù)研究結果。
圖1：Paxlovid藥物組合
01
Paxlovid的作用機理
奈瑪特韋是一種SARS-CoV-2主要蛋白酶(Mpro)抑制劑，被稱為3C樣蛋白酶(3CLpro)或nsp5蛋白酶。其通過抑制SARS-CoV-2Mpro使其無法處理多蛋白前體，從而阻止病毒復制。奈馬特韋抑制重組SARS-CoV-2Mpro的活性，Ki值為3.1nM，IC50值為19.2nM。通過X射線晶體學發(fā)現奈馬特韋可直接與SARS-CoV-2Mpro活性位點結合。
利托那韋是一種HIV-1蛋白酶抑制劑和CYP3A抑制劑。但對SARS-CoV-2Mpro沒有活性。利托那韋抑制CYP3A介導的奈瑪特韋代謝，導致奈瑪特韋血漿濃度增加。在藥物組合中，奈瑪特韋片是立即釋放的薄膜包衣片，每片含有150mg奈瑪特韋，利托那韋片是一種薄膜包衣片劑，每片含有100mg利托那韋。
圖2：奈瑪特韋（C23H32F3N5O4）
圖3：利托那韋（C37H48N6O5S2）
自從Omicron成為優(yōu)勢毒株之后，新冠肺炎在全球市場進一步傳播，2022年以來全球新增確診人數均值得到281萬/日，使得我國外防輸入的風險持續(xù)加大。Paxlovid療效顯著，近期在多個國家獲批。
臨床研究表明，在癥狀發(fā)作后3天和5天內接受Paxlovid治療的患者中，新冠患者的住院或死亡率分別降低了89%、88%，與安慰劑組相比病毒載量降低了10倍，同時體外數據顯示Paxlovid對Omicron變異毒株有效。Paxlovid自去年12月22日在美國緊急獲批后，五十多天內獲得包括英國、德國、日本、新加坡等約40個國家批準。此次于中國獲批，也標志著中國有了嚴格意義上的第一個新冠口服特 效藥。
02
Paxlovid在多國獲批
利好國內哪些制藥企業(yè)呢？
Paxlovid雖然在新冠治療上療效顯著，但是短期面臨產能壓力。隨著Paxlovid不斷的放量，在這過程中，相關產業(yè)鏈產生巨大收益。根據輝瑞預計2022 Q1 Paxlovid產量為600萬療程，2022 H1產量為3千萬療程，全年為1.2億療程（業(yè)績指引大約在220億美元），可見Paxlovid的產能釋放大約需要半年的時間，在2022年上半年Paxlovid的供應是非常緊張的（在美國一個療程的費用為530美元）。
小分子中間體、API、制劑等相關產業(yè)鏈按照藥品生產成本的20%計算，輝瑞預測的業(yè)績220億美元，CDMO市場就接近250億元。受益于國內疫情控制得當、中間體、制劑等供應鏈穩(wěn)定成熟的因素，國內相關企業(yè)有望成為Paxlovid訂單的收益者。
近期 ，CDMO企業(yè)博騰（6.81 億美元）、凱萊英（27.2 億人民幣）均披露獲得大額訂單，從金額、時間等細節(jié)推測可能均為輝瑞Paxlovid訂單。
但是根據凱萊英發(fā)布的業(yè)績快報顯示，公司全年收入45.05~46.02億元，同比增長43~48%，其中第四季度的收入為16.75~17.30億元，同比增長57~62%，可見公司第四季度收入不包含Paxlovid訂單的合同收入，雖然2021年業(yè)績增長與估值相比不及預期，2022年凱萊英的業(yè)績值得期待。
同時，還需要注意存在的兩方面風險。一方面隨著國外疫情的逐漸控制，能否持續(xù)獲得國外訂單，另一方面國內隨著CDE最近頒布《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》，在政策收緊疊加資本退潮的雙重壓力下，me-too藥物去產能的趨勢越來越明朗了，國內訂單減少公司在國內的收入可能會有一定程度的下降。2月15日，藥明康德的業(yè)績預告對2022年國內me-too業(yè)務的預期也是負增長，這也進一步印證了這一風險。
根據《十四五醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，創(chuàng)新產品和技術突破是未來醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的新方向，所以這些創(chuàng)新藥研發(fā)的企業(yè)長期看好，可能成長的過程會有波折，但是整體向上的趨勢不變。
03
像新冠**一樣
中國也需要一款自主研發(fā)的新冠口服藥物
中國是擁有十四億人口的大國，**成功研發(fā)是我國面對疫情取得根本性勝利的關鍵。對于**的研發(fā)，國內外民眾翹首以盼，中央高度重視，全國上下數千名相關領域的科學家全力以赴，推動我國**研發(fā)工作取得積極進展，充分體現了我們的制度優(yōu)勢，新冠口服藥的研發(fā)同樣體現了堅持以人民健康為中心的戰(zhàn)略目標，為了不被“卡脖子”，保障藥物的供應穩(wěn)定，中國需要一款屬于自己的新冠口服藥物。
君實生物于12月31日宣布，烏茲別克斯坦衛(wèi)生部已批準其口服核苷類抗新冠病毒 藥物VV116的緊急使用授權，說明了VV116有效性和安全性俱佳，VV116也成為繼開拓藥業(yè)普克魯胺、默沙東Molnupiravir、輝瑞Paxlovid之后，全球第四款獲批用于新冠肺炎治療的口服藥物。
VV116由中國科學院上海藥物研究所、中國科學院武漢病毒研究所、中國科學院新疆理化技術研究所、旺山旺水、中國科學院中亞藥物研發(fā)中心共同研發(fā)。VV116是一類抗病毒類藥物，其原理是通過靶向RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）抑制病毒RNA的合成。
臨床前藥效學研究顯示，VV116在體外對SARS-CoV-2原始株和已知突變株都表現出顯著的抗病毒作用，在小鼠模型上，低劑量的VV116就可以將肺部滴度病毒降低至檢測線以下，可顯著改善肺組織病理變化，表現出較強勁的抗病毒功效。臨床前的藥代動力學等研究結果顯示，VV116具有很高的口服生物利用度，其口服吸收后，迅速代謝為母體核苷，并在體內組織廣泛分布。
目前君實生物的VV116正在開展全球多中心臨床研究，其中3項在中國開展的I期研究于近日完成，初步結果顯示臨床安全性良好，針對輕中度COVID-19患者的國際多中心II/III期臨床試驗正在研究。另一產品 VV993（3CL 蛋白酶抑制劑）在臨床前階段，后續(xù)有和 VV116 聯(lián)用的潛力。VV116也是君實生物第二款成功“出海”的新冠藥物，此前君實生物新冠中和抗體JS016已與禮來合作，在美國獲得緊急使用授權。
圖4：君實生物的項目管線
從君實的產品研發(fā)管線布局可以看出，君實主要的研發(fā)領域集中在腫瘤、代謝疾病、自身免疫 、抗感染。這與《十四五醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中重點發(fā)展的創(chuàng)新產品和技術的目標十分吻合。
就在1月29日，君實發(fā)布了2021年年度業(yè)績預告，預計2021年年度實現營業(yè)收入40.14億元，與上年同期相比增長24.19億元，同比增長151.68%，其中2021年度研發(fā)費用為20.75億元，與上年同期相比增長2.97億元，同比增長16.7%，在利潤虧損方面與上年同期相比減少虧損9.33億元，同比減少55.89%。這說明已上市的藥物已經開始盈利，為公司創(chuàng)新藥的研發(fā)輸血。
“十四五”期間君實將握有特瑞普利單抗（抗PD-1單抗）和新冠藥物（JS016和VV116）兩款重磅藥物，企業(yè)故事將會有很大的想象空間，期待君實早日實現扭虧為盈。
總之，Paxlovid在全球范圍的緊急獲批，將使凱萊英和博騰股份之類的CDMO供應商獲益。在國內獲批，傳達出我國對新冠口服藥物的認可，這也將激勵國內新冠口服藥物的研發(fā)，這也將進而利好CRO、CDMO企業(yè)。
就像君實生物CEO李寧博士表示：“輝瑞口服藥獲批，君實感到振奮，說明選擇的開發(fā)道路是正確的，國家對口服藥在抗新冠尾聲和后新冠階段的價值是認可的”。我們也同樣期待中國的新冠口服藥物早日上市。
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