在過去的100年里，藥物的發(fā)展發(fā)生了巨大變化，從小分子藥物時代發(fā)展到大分子藥物時代，再到近5年來涌起的新浪潮——細胞療法。
2021 年，中國國家藥監(jiān)局批準了2款CAR-T免疫細胞療法上市，開啟了我國細胞治療時代的新元年。
今年，國內(nèi)細胞治療領(lǐng)域更是好事不斷。2月28日，南京傳奇生物與強生聯(lián)合開發(fā)的CAR-T產(chǎn)品西達基奧侖賽在美國獲批，用于治療成人復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤，成為中國首 個獲FDA批準的細胞治療產(chǎn)品。
3月17日，南京北恒生物自主研發(fā)的CTA101 UCAR-T細胞注射液產(chǎn)品正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的臨床試驗?zāi)驹S可，用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血?。╮/r B-ALL）。
據(jù)悉，CTA101是CDE批準的國內(nèi)首 款“現(xiàn)貨型”UCAR-T細胞治療產(chǎn)品，是國內(nèi)首 個基于CRISPR基因編輯技術(shù)的免疫細胞治療產(chǎn)品。
通用型CAR-T解決“卡脖子”的成本困境
針對復(fù)雜疾病，細胞療法展現(xiàn)了令人驚艷的治療效果，為某些傳統(tǒng)治療手段無效或者治療效果不佳的“疑難雜癥”打開了新的希望之門。比如，目前已獲批上市的7款CAR-T免疫細胞療法，通過改造患者自身免疫性T細胞來攻擊并摧毀惡性腫瘤，在放療和化療失敗的晚期血液癌領(lǐng)域，療效高達90%以上。
然而，從已上市的CAR-T產(chǎn)品價格來看，國外的定價在40萬美元左右；國內(nèi)已上市的兩款產(chǎn)品定價超過120萬元人民幣。
這主要是因為目前獲批的CAR-T細胞療法都是自體產(chǎn)品，其制備過程大致是：首先采集患者自身的外周血，分離免疫細胞，然后對其進行制備和回輸。這種制備方法不僅花費高，而且需要一定的等待時間，而且很多比較虛弱的患者可能并沒有足夠的血細胞用來制備CAR-T細胞，很大程度上限制了CAR-T療法的廣泛應(yīng)用。
因此，近兩年，基于iPS重編程技術(shù)和CRISPR基因編輯技術(shù)開發(fā)的下一代通用型細胞療法開始受到廣泛關(guān)注，有望解決當前CAR-T療法價格高昂、產(chǎn)能低等“卡脖子”問題，為細胞療法的普及帶來了巨大希望。
北恒生物王延賓博士認為，“通用型免疫細胞治療是未來發(fā)展的必然趨勢。”
相比于自體CAR-T，通用型CAR-T是同種異體細胞療法，實現(xiàn)通用即無需從患者自身體內(nèi)分離免疫細胞，直接使用健康人T細胞，通過基因編輯技術(shù)改造后進行大規(guī)模培養(yǎng)，最終回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。通用型免疫細胞治療無需配型，“現(xiàn)貨”存儲，即時使用，能顯著縮短治療周期，一位健康捐獻者可制備成百上千人份“現(xiàn)貨”，極大降低細胞治療成本。
自體CAR-T & 通用型CAR-T（來源：北恒生物官網(wǎng)）
為何可以實現(xiàn)通用？王延賓解釋道：“北恒生物首 款通用型CAR-T CTA101，使用CRISPR基因編輯技術(shù)，敲除TRAC基因以避免移植物抗宿主病（GvHD），同時敲除CD52基因并聯(lián)合使用抗CD52單抗避免患者對CAR-T細胞的排異反應(yīng)（HvGR），延長UCAR-T細胞的體內(nèi)存續(xù)時間，實現(xiàn)“通用”。其他公司可能不同策略最終達到“通用”的效果，但背后的基本邏輯是一致。”
通用型CAR-T優(yōu)勢主要體現(xiàn)在：
在生產(chǎn)制備方面可實現(xiàn)標準化、規(guī)?；a(chǎn)穩(wěn)定，可以質(zhì)控所有指標，不易被污染；
在價格方面，相比于自體CAR-T高昂的價格，價格有望可以做到自體的1/10，實現(xiàn)藥品的可及性，使更多患者受益；
在時效性方面，可以做到即時可用，自體CAR-T制備周期長達2-3周，延誤病人獲得治療的時間，而通用型CAR-T作為現(xiàn)貨型療法，能夠在第一時間給予患者用藥，避免耽誤病程；
在臨床效果方面，通用型使用健康T細胞制備，質(zhì)量穩(wěn)定，療效易預(yù)測，無T細胞耗竭，療效更穩(wěn)定；
在產(chǎn)能方面，通用型可以無限擴大，無需重復(fù)投入GMP廠房建設(shè)；
在可及性方面，適應(yīng)更多廣泛人群，解決了有些病人因為自身條件無法使用自體CAR-T而喪失治療機會的難題；
另外通用型有充足的時間進行質(zhì)量學(xué)研究和放行質(zhì)控，因此相比自體CAR-T，致瘤風險較低。
通用型CAR-T開發(fā)的主要難點
目前，全球已有Allogene、CRISPR Therapeutics、Celyad、Precision BioSciences等企業(yè)布局了異體CAR-T療法，并進入了臨床階段。在國內(nèi)，北恒生物、傳奇生物、科濟藥業(yè)、亙喜生物等也在開發(fā)相關(guān)療法。
“通用型CAR-T將會給免疫細胞治療帶來顛覆式改變，但開發(fā)過程中仍然面臨困難和挑戰(zhàn)。”
王延賓說道：“我們都知道，通用型CAR-T的難點是如何跨過解決宿主排異，也就是HvGR。北恒生物的CTA101采用了敲除CD52策略，臨床治療時通過CD52抗體預(yù)處理壓制病人免疫系統(tǒng)為通用型CAR-T擴增和殺傷腫瘤創(chuàng)造“時間窗口”。除了這個策略，還可以通過敲除HLA分子的路徑制備通用型CAR-T細胞，這樣可以使通用型CAR-T細胞避免被患者T細胞清除，但同時HLA缺失會激活NK細胞，進而導(dǎo)致通用型CAR-T細胞在全部殺傷腫瘤細胞前被清除。因此，目前主要難點是如何延長通用型CAR-T在宿主體內(nèi)的存活時間和持久殺傷能力，這決定了通用型CAR-T治療的臨床療效。”
當然，除此之外，通用型CAR-T在其他方面也面臨不同挑戰(zhàn)：比如如何建立全封閉自動化的大規(guī)模穩(wěn)定擴增工藝體系；比如行業(yè)和監(jiān)管擔心的如何避免和檢測基因編輯脫靶等等。
王延賓表示，“通用型免疫細胞治療是未來發(fā)展的必然趨勢，目前各種技術(shù)和創(chuàng)新層出不窮，百花齊放。北恒生物非常期待與同行一起，研發(fā)更安全更有效的通用型免疫細胞治療產(chǎn)品，真正造福全世界的廣大患者。”
專家簡介：
王延賓，博士，北恒生物首席運營官。北恒生物是一家領(lǐng) 先的細胞治療產(chǎn)品開發(fā)及商業(yè)化的創(chuàng)新型生物醫(yī)藥公司，由國內(nèi)外頂尖學(xué)府的博士及商業(yè)經(jīng)驗豐富的運營團隊聯(lián)合創(chuàng)立。
北恒生物開發(fā)的第五代“現(xiàn)貨”通用型CAR-T細胞治療產(chǎn)品，具有國際領(lǐng) 先的研發(fā)水平，有望從根本上解決當前CAR-T治療“成本高、時間久、生產(chǎn)難、個性化”的困境，實現(xiàn)免疫細胞治療的可負擔性和可及性。北恒生物一直秉承“求索、創(chuàng)新、務(wù)實、高質(zhì)”的核心價值觀拼搏進取、勇于創(chuàng)新，立做世界領(lǐng) 先的生物醫(yī)藥創(chuàng)新型公司，搭建生命與健康之橋，讓每一位患者得到治愈機會。
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